非糖尿病患者果糖胺異常升高2例報道

吳 熙

甘肅省天水市第一人民醫院檢驗科，甘肅天水 741000

果糖胺是連接在血液和組織蛋白上的非酶促糖基化蛋白形成的與高分子酮胺結構類似的物質[1]。它的水平與血糖水平呈正相關，并相對保持穩定，常被用作評估患者過去2～3周平均血糖水平，對血糖水平的變化更加敏感、及時[2]。血糖正常的非糖尿患者果糖胺水平異常升高情況極少。臨床實踐中發現果糖胺水平與血液疾病、肝臟疾病等也有很高的相關性，可呈現與血糖水平背離的極度升高或持續升高。現將本院2020年2月與2021年3月收治的2例果糖胺異常升高患者資料結合相關文獻討論報道如下。

1 臨床資料

病例1，男，52歲，因頭暈、乏力于2020年2月就診于全科門診。患者否認糖尿病個人史及家族史。主訴：頭暈、乏力，睡眠差。體格檢查：體溫36.4 ℃，血壓120/85 mm Hg，脈搏83次/分，呼吸19次/分。甲狀腺未觸及腫大，心律齊，雙肺呼吸音清。輔助檢查：球蛋白42 g/L，葡萄糖3.42 mmol/L，果糖胺711 μmol/L，總膽固醇3.22 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.75 mmol/L，血小板計數87×109/L，尿蛋白(±)。發現果糖胺水平顯著升高，重新抽血并立即復查葡萄糖、果糖胺及糖化血紅蛋白，復檢前后結果無明顯差異，不符合糖尿病診斷指標。詢問患者未服用降糖藥，未長時間饑餓。遂進行血清蛋白電泳，發現明顯M蛋白條帶。建議醫生將患者收治于血液科，進一步檢查發現：免疫球蛋白A(IgA) λ型單克隆免疫球蛋白(+)，M蛋白44.3%，IgA 36.2g/L，λ鏈 25.3 g/L，果糖胺766.3 μmol/L，骨髓象增生活躍可見典型火焰狀漿細胞。診斷為IgA λ型多發性骨髓瘤，進行BLD方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)治療。

病例2，男，73歲，于2021年3月以多發性骨髓瘤收治于本院血液科，行實驗室檢查。骨髓象：增生活躍，粒系、紅系增生受到抑制，形態異常，可見原始/幼稚漿細胞、火焰狀漿細胞，符合多發性骨髓瘤骨髓象。血液檢查：IgA κ型單克隆免疫球蛋白(+)，清蛋白20.1 g/L，球蛋白54.2 g/L，總膽紅素21.8 μmol/L，直接膽紅素19.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶84.3 U/L，果糖胺682 μmol/L，三酰甘油2.37 mmol/L，IgA 48.7 g/L，κ鏈34.7 g/L，尿蛋白(++)。實驗室檢查符合IgA κ型多發性骨髓瘤診斷，但同時可見果糖胺水平顯著升高，進一步咨詢患者，否認糖尿病病史，各實驗室指標均不支持糖尿病診斷，且血糖連續監測均正常。

2 討 論

血液中糖基化反應與血糖水平呈正相關，因此果糖胺在糖尿病的輔助診斷及近期血糖平均水平監測中起重要作用[3]。2例患者均有果糖胺水平顯著升高情況，但血糖水平均未見明顯異常，并通過相關檢查排除了糖尿病。相同之處為2例患者均為IgA型多發性骨髓瘤，且在病程常規檢查中果糖胺均維持在較高水平。

由于2例患者均為IgA型多發性骨髓瘤，因此，可以考慮果糖胺水平升高與多發性骨髓瘤的關聯性，此類報道在國內罕見。國外有報道血內蛋白異常狀態會影響果糖胺的檢測值，γ球蛋白血癥特別是免疫球蛋白M(IgM)型時可能造成結果的不可靠[4]。經過對2020年2月至2021年3月本院收治的35例多發性骨髓瘤患者實驗室檢查結果回顧，其中IgA型11例，免疫球蛋白G(IgG)型20例，IgM型3例，輕鏈λ型1例，35例中非糖尿病患者且血糖正常的有IgA型患者10例伴隨果糖胺不同水平的升高(當血清IgA小于10 g/L時果糖胺水平正常)，其余各型多發性骨髓瘤患者果糖胺水平均無明顯異常或符合糖尿病病情。由此可見，IgA型多發性骨髓瘤與果糖胺水平的異常升高存在某種關聯性。同時對2021年3月收集的血糖正常而果糖胺水平升高的78例標本進行分析，發現其中與糖尿病相關的病例54例、藥物導致果糖胺水平升高的病例18例、肝硬化失代償期病例5例、新發現IgA型M蛋白病例1例(免疫固定電泳確定)。由此可見，有通過果糖胺水平異常發現隱藏IgA型M蛋白患者的可行性，但效率很低。除此之外，肝硬化患者中也有部分患者果糖胺水平異常升高，在肝硬化失代償期、原發性肝癌等疾病中，由于肝臟功能異常導致血液中清蛋白代謝減慢，同時肝細胞損傷觸發的機體免疫反應引起IgA水平升高，從而導致血清果糖胺水平異常升高而血糖水平無明顯異常[5]。

IgA型單克隆免疫球蛋白極易形成多聚體，血清中約10%的單克隆IgA以多聚體形式存在，在多聚IgA結構上存在一個介導多聚IgA轉運作用的多肽片段，此多肽片段呈高度糖基化狀態[6-7]。IgA型多發性骨髓瘤或B細胞異常會導致產生的IgA分子結構異常，在鉸鏈區出現O-聚糖糖基化缺陷，從而暴露大量末端糖基，此類IgA分子極易聚集為多聚體[8]。以上2種因素使得多聚IgA分子暴露大量的末端糖基，由于實驗室采用硝基四氮唑藍比色法檢測所有血清糖化蛋白的高分子酮胺結構而不局限于糖化血清清蛋白，因此這些異常暴露的末端糖基應當是導致果糖胺水平顯著升高的主要因素。單克隆IgA區別于其他單克隆免疫球蛋白的獨特多聚結構，以及多聚IgA上的異常末端糖基的暴露很好地解釋了多發性骨髓瘤IgA型患者果糖胺水平異常升高的現象，并且由于IgA多聚體的比例不同可以解釋不同患者或者不同血清IgA水平的果糖胺升高幅度的差異。當然，此觀點有待于其他技術和檢測方法的驗證，或更大數量病例的證實。

通過以上病例分析可以得出高水平的單克隆IgA會導致血清果糖胺水平異常升高的結論，因此，在日常報告分析時對不明原因的果糖胺水平升高可以先檢測單克隆IgA是否存在。由于多發性骨髓瘤病程隱匿性較高且癥狀多樣，常導致臨床診治延誤，而日常對果糖胺的檢測可對部分患者起到早期診斷多發性骨髓瘤的作用。但由于硝基四氮唑藍比色法存在多種因素可導致果糖胺檢測異常，例如藥物、溶血、脂血、維生素C及清蛋白水平變化等均會影響果糖胺水平[9]，因此果糖胺水平異常升高并不等于存在IgA型多發性骨髓瘤，需要多方面排除其他干擾因素以明確診斷。