1例老年糖尿病患者合并軍團菌肺炎的藥學監護

張 穎，穆海風，朱 曼（.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853；2.巴彥淖爾市中醫醫院藥劑科，內蒙古巴彥淖爾 05000；3.保定市第一醫院藥學部，河北 保定 07000）

軍團菌肺炎（Legionella pneumonia，LP）是由軍團桿菌引起的以肺炎表現為主，可能合并肺外其他系統損害的感染性疾病，是軍團病的一種臨床類型[1]。國內資料[2]顯示，LP占社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的5.08%，常發展為重癥，住院的軍團菌感染者近50%需入住ICU，病死率達5%～30%。糖尿病患者不僅有感染軍團菌的風險，還有疾病進展的風險。早期診斷并接受適當的抗感染治療和良好的血糖控制是治愈疾病的關鍵。本文通過分析1例老年糖尿病患者LP的抗感染治療方案，以期為該類患者的抗菌藥物選擇和藥學服務提供參考。

1 病例概況

患者，男性，66歲，身高168 cm，體重70 kg，BMI 24.8 kg·m-2。主因“發熱5 d”于2021年4月26日入院。患者因出差勞累，于4月22日清晨出現發熱，體溫37.8 ℃，無咳嗽咳痰、胸悶氣短，無頭暈頭疼、畏寒寒戰，夜間體溫39 ℃。4月23日患者出現頭痛，自服感冒靈顆粒、復方對乙酰氨基酚片，體溫波動在38～39 ℃。4月24日體溫達42 ℃，自服氨酚偽麻美芬片、頭孢類抗生素（具體不詳），患者納差、全身乏力。4月25日出現干嘔、全身肌肉酸痛。4月26日晨起體溫39.3 ℃，就診于我院急診科。胸部CT示：左下肺感染、右肺散在炎性索條病灶；雙肺小結節，考慮良性病灶。血常規示：WBC 19.04×109·L-1，N% 91.7%。CRP 22.567 mg·dL-1，PCT 1.48 ng·mL-1。急診診斷為“肺部感染”，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）治療后患者仍發熱，精神狀態差，轉入呼吸科監護室。

入院查體：T 38.9 ℃，P 102次·min-1，R 22次·min-1，BP 149/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。叩診清音，呼吸規整，左下肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及雜音。腹部查體無異常。輔助檢查：肌酐111.2 μmol·L-1，血糖13.04 mmol·L-1，鈉 129.3 mmol·L-1，無機磷 0.66 mmol·L-1，氯化物84.4 mmol·L-1。全血糖化血紅蛋白10.3%。既往體健。否認藥物、食物過敏史。否認吸煙史、飲酒史。家族中無傳染病及遺傳病史。入院診斷：肺部感染、低鈉低氯血癥、2型糖尿病？

2 主要治療經過

患者入院后完善相關檢查，4月26日按照CAP治療指南[2]推薦給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 12 h，ivgtt）聯合左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治療。同時內分泌科及心內科會診后補充診斷2型糖尿病、高血壓1級，給予利格列汀片（5 mg，qd）聯合甘精胰島素注射液（16 U，hs，ih）降糖，替米沙坦片（40 mg，qd）降壓治療。4月27日患者體溫38.6 ℃，復查炎癥指標有所下降，臨床藥師建議將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉給藥頻次調整為q 8 h，增加給藥次數以提高療效，醫師采納意見。4月28日患者體溫36.4 ℃，精神好轉，頭痛緩解，輕度咳嗽，咳少量白色黏痰。軍團菌尿抗原檢測：弱陽性。肺泡灌洗液NGS結果回報嗜肺軍團菌（鑒定信度99%，序列111），肺炎克雷伯菌（鑒定信度99%，序列62）。臨床藥師分析初始治療藥物已覆蓋致病菌，可繼續原治療方案。5月6日患者體溫正常，炎癥指標正常。血軍團菌抗體：陰性。復查胸部CT示：左下肺感染較前好轉，左側少量胸腔積液。患者住院期間規律飲食，血糖控制不佳，請內分泌科調整治療方案。5月10日患者病情明顯好轉準予出院。出院帶藥：頭孢地尼分散片（0.1 g，tid），左氧氟沙星片（0.5 g，qd）。

3 臨床藥學監護

3.1 軍團菌感染的流行病學及危險因素

軍團菌廣泛分布于溫暖潮濕的環境，在天然水源、人工冷水、熱水系統以及濕潤的土壤中均可生長繁殖[1]。人類感染該病菌最常見的原因是吸入含有軍團菌的氣溶膠，尤其與酒店、游輪、醫院和任何具有復雜水基冷卻系統的設施有關。通常50歲以上的男性、吸煙、重度飲酒史、肺相關疾病、免疫抑制或腎臟疾病被認為是社區獲得性和與旅行相關的軍團病的危險因素[3-5]。本例患者為老年男性，合并糖尿病是軍團菌的易感因素，發病前2周有外出旅行史，不排除與疾病相關的可能性。早期表現為全身感染中毒癥狀重，呼吸道受累輕，炎癥指標升高，初始應用頭孢菌素類抗生素治療效果不佳，入院時伴低鈉血癥、低磷血癥等，可作為LP診斷的重要依據[6]，影像學缺乏LP相對特異性的表現（磨玻璃影中混雜著邊緣相對清晰的實變影）[2]。最終通過嗜肺軍團菌Ⅰ型尿抗原檢測及肺泡灌洗液NGS得到陽性結果，診斷明確。

3.2 抗感染治療方案優化

軍團菌在人類單核細胞和巨噬細胞的吞噬體內繁殖，抗菌藥物的選擇需考慮其抗軍團菌活性程度和集中于肺泡巨噬細胞的能力。氟喹諾酮類抗菌藥物有極好的細胞穿透性，對軍團菌具有顯著的殺傷作用，是臨床常用LP治療藥物[2]。以往研究[7-8]表明其對軍團菌表現出有效且快速的抗菌活性，且藥物在肺內腔室中的濃度遠高于最小抑菌濃度，上皮襯液和肺泡巨噬細胞中的穩態濃度顯著高于血漿濃度。該項研究分離株傾向于嗜肺軍團菌1型，對本例患者更具有參考意義。

本例患者合并糖尿病，除感染常見病原體外，合并機會性感染病原體的概率增加，患者2周內有外出旅行史，抗感染治療應覆蓋細菌、非典型病原體。前期予患者頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單藥抗感染治療效果不佳，分析其原因：該藥作為β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，抗菌譜主要覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌，未覆蓋全部病原菌。入院后給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯合左氧氟沙星，可覆蓋細菌和非典型病原體，同時符合CAP指南推薦[2]。治療48 h后臨床藥師評估療效，患者體溫及炎癥指標有所下降，提示抗感染治療起作用，但體溫仍高。臨床藥師分析原因，藥物相關因素主要考慮給藥劑量和頻次，通過計算得出患者入院時肌酐清除率為56.95 mL·min-1，一般情況下當患者肌酐清除率>20 mL·min-1時給予正常劑量哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，q 8 h～q 6 h。該藥為時間依賴性抗生素，其抗菌效應和臨床療效與藥物和細菌接觸時間密切相關，藥師建議將給藥頻次由q 12 h調整為q 8 h，可延長血清藥物濃度大于最小抑菌濃度的時間，增強殺菌效應，醫師采納意見。藥物治療72 h后，患者體溫恢復正常，臨床癥狀好轉，臨床藥師評價抗感染治療方案合理有效。

LP的療程較普通肺炎長，且患者感染克雷伯菌屬，容易導致肺組織壞死，臨床藥師建議抗感染療程可延長至21 d。頭孢地尼作為第三代頭孢菌素，對多種細菌產生的β-內酰胺酶穩定，可作為出院后哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的替代藥物，聯合左氧氟沙星片繼續抗感染治療。臨床藥師對患者進行用藥教育，簡述可能發生的不良反應，同時囑其每日監測血糖變化，3周后隨訪，患者病情未復發。

3.3 喹諾酮類抗菌藥物對患者血糖的影響

抗菌藥物的使用可導致血糖紊亂，特別是氟喹諾酮類。美國FDA曾發布一項警告，服用氟喹諾酮類藥物可能會導致嚴重的血糖波動，包括高血糖和低血糖。患者無論是否患有糖尿病，均面臨著發生藥物致血糖異常的風險。其引起血糖紊亂的機制尚不明確，可能是通過副交感神經使胰島細胞中的三磷酸腺苷敏感的K+通道受阻，導致胰島功能紊亂而出現胰島素分泌異常[9]。在接受喹諾酮類抗菌藥物治療的患者中，高齡、腎衰竭、敗血癥、應用磺酰脲類或胰島素降糖治療是發生低血糖的危險因素[10-11]。發生高血糖的高危人群主要包括非胰島素依賴型糖尿病患者和輕至中度腎功能不全患者[12-13]。雖然這種情況的發生率較低，但是在患者的抗感染治療過程中密切監測血糖水平是有益的，特別是應警惕低血糖危險。本例患者住院期間，臨床藥師每日監測血糖變化，主要表現為餐后血糖偏高，未出現明顯的低血糖癥狀，藥師建議首先調整降糖方案維持血糖穩定，其次評估抗菌藥物相關血糖紊亂的可能性，推測抗菌藥物影響血糖波動的可能性不大，繼續維持抗感染治療方案。

4 討論

本例老年糖尿病合并LP患者，經過積極控制血糖、抗感染治療，預后良好。臨床藥師在治療過程中充分結合患者病情變化和老年糖尿病患者的特殊性，查閱相關文獻，協助醫師優化治療方案。由于高齡和糖尿病是軍團菌感染的危險因素，控制血糖成為抗感染的重要前提，同時抗菌藥物的選擇需兼顧其對基礎疾病的影響，循證醫學證據表明抗菌藥物與血糖異常之間存在某種聯系，特別是對于接受喹諾酮類藥物治療的老年糖尿病患者，發生血糖紊亂的風險增加，臨床藥師需加強藥學監護，密切監測患者血糖，及時調整降糖藥物，避免血糖波動，保證患者用藥安全。