伏立康唑治療新生兒侵襲性真菌感染的藥學實踐

張莎莎，李金純，張雪麗，葛 寧，王 慧（湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070）

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指致病真菌侵入人體內，在組織、器官或血液中生長繁殖，并導致炎癥反應、組織損傷、器官功能障礙的疾病[1]。近年來，新生兒IFI發病率逐漸升高，約占新生兒晚發性感染的10%，因病情進展快，且無明顯臨床特征，與細菌感染及其他常見新生兒疾病表現難以鑒別，可導致多系統功能損害，病死率高達40%～50%[2-3]，該病的診斷和治療對于臨床來說仍是嚴峻挑戰[4]。基于此，筆者通過分析臨床藥師參與2例IFI新生兒的藥物治療過程，探討臨床藥師對該類患者實施藥學服務的切入點，以期為該類患者的藥物治療提供參考。

1 臨床資料

病例1：患兒，男性，胎齡33+2周，因其母“中央前置胎盤出血”于2015年7月3日剖宮產出生，出生體重2 kg，Apgar評分：出生1 min后7分，5 min后8分，出生后約5 min出現呻吟、呼吸急促和吸氣三凹征，膚色發紺，診斷為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸衰竭、早產兒、低出生體重兒、新生兒窒息。患兒入院胸部X線檢查示：RDS Ⅲ級，行氣管插管并給予肺表面活性物質，予保暖、維持內環境穩定、抗感染（哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）及靜脈營養治療。7月17日患兒出現頻繁氧飽和度波動，輔助檢查結果示PLT 85×109·L-1，CRP 29.8 mg·L-1，PCT 0.25 ng·mL-1，G試驗 2 269.3 pg·mL-1，胸部X線提示肺炎，調整抗菌藥物為美羅培南，加用氟康唑（6 mg·kg-1，qd，ivgtt），并完善相關病原學檢查、腦脊液檢查。7月20日撤呼吸機予無創輔助通氣，血培養結果回報近平滑假絲酵母菌，對5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，臨床繼續予氟康唑抗真菌治療；氣管插管末端、胃液、尿液及大便培養結果回報均未檢出致病菌，腦脊液檢查陰性，予停用美羅培南。7月25日患兒出現二氧化碳潴留，氣管內較多黏液樣分泌物，可牽拉成絲，復查胸部X線示肺炎病灶較前無明顯吸收，G試驗4 136.80 pg·mL-1，再次給予氣管插管有創通氣，臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑，因伏立康唑藥品說明書中無新生兒推薦劑量，臨床藥師通過查閱國內外文獻建議給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，并定期監測血藥濃度，關注患兒肝腎功能。7月29日患兒情況好轉，撤呼吸機改為無創輔助通氣，復查胸部X線示病灶基本吸收。8月5日臨床藥師建議將靜脈用伏立康唑改為口服序貫治療，臨床采納，予患兒伏立康唑片（7 mg·kg-1，q 12 h），并關注血藥濃度監測結果，適時調整給藥劑量。患兒于8月8日停用無創呼吸機，伏立康唑血藥濃度為1.29 μg·mL-1。8月21日患兒病情好轉，G試驗降至1 560.10 pg·mL-1，復查肝腎功能基本正常，準予出院。

病例2：患兒，女性，日齡18 d，體重4 kg，因“鼻塞1周，咳嗽3 d、加重1 d”于2020年5月20日入院。入院查體：T 37.5 ℃，呼吸稍促，輕度鼻塞，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。胸部X線示：雙肺紋理粗糙模糊，肺野可見散在小斑片狀影。診斷為新生兒肺炎、敗血癥？患兒入院后完善相關輔助檢查提示肝酶升高，尿巨細胞病毒DNA陽性，血抗單純皰疹病毒IgM陽性，痰解脲脲原體、沙眼衣原體陽性，予氟氯西林（后更換為口服阿奇霉素）抗感染，阿昔洛韋、更昔洛韋抗病毒，葡醛內酯護肝，霧化、吸痰、電按摩等對癥支持治療。5月26日，患兒胸部CT示雙肺感染，GM試驗陽性，臨床藥師建議加用米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）抗真菌治療。患兒存在多種病原體感染，完善體液及細胞免疫檢查未見明顯異常，家屬拒絕免疫相關基因檢查。6月7日患兒臨床癥狀逐步好轉，氧合穩定，無咳嗽氣促，復查胸部X線雙肺仍可見少許斑片影，GM試驗示真菌感染情況好轉。6月11日臨床藥師建議更換抗真菌藥物為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）并監測血藥濃度。6月15日患兒復查胸部X線示肺炎病灶基本吸收，伏立康唑血藥濃度為1.69 μg·mL-1。6月18日患兒病情好轉出院，囑出院后繼續口服伏立康唑，1周后復診。

2 藥學服務

2.1 遴選抗真菌藥物

病例1為早產兒、低出生體重兒，免疫系統發育不成熟，應用廣譜抗生素，且暴露于各種侵入性操作及治療，是IFI的高危人群，胸部X線示肺炎，連續兩次血培養檢出近平滑假絲酵母菌，可診斷為IFI，抗真菌用藥指征明確。近平滑假絲酵母菌對棘白菌素敏感性低，推薦使用氟康唑治療（6～12 mg·kg-1·d-1），2～14歲兒童還可選用伏立康唑（7 mg·kg-1，q 12 h），用藥療程為末次陽性血培養后14 d[5]。該患兒首選氟康唑（6 mg·kg-1，qd）治療1周，無創輔助通氣下二氧化碳潴留，再次給予氣管插管，G試驗提示真菌感染較前加重，復查胸部X線提示無明顯吸收，復查血培養仍為陽性，考慮氟康唑治療效果欠佳，臨床藥師根據藥物可及性，評估患兒肝腎功能后，考慮伏立康唑適用于由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染，推薦換用伏立康唑，前期靜脈給藥，待感染控制后予口服序貫治療。

病例2以咳嗽、氣促等呼吸道癥狀為主要臨床表現，影像學示雙肺感染，GM試驗陽性，擬診曲霉菌感染。曲霉菌屬所致侵襲性肺部感染推薦伏立康唑治療，備選兩性霉素B或卡泊芬凈或米卡芬凈[6]。伏立康唑說明書中尚無2歲以下兒童用法，而米卡芬凈以良好的耐受性在歐洲及日本被批準應用于新生兒[7]，美國FDA也于2019年12月批準米卡芬凈用于治療4個月以下兒童念珠菌感染，故醫師在臨床藥師建議下首選米卡芬凈（3 mg·kg-1，qd，ivgtt）治療。患兒病情好轉后，臨床藥師建議換用伏立康唑口服制劑序貫治療，可縮短患兒住院時間。伏立康唑口服生物利用度大于90%，且不受胃酸影響，可在臨床使用中替代靜脈給藥。

2.2 確定伏立康唑給藥劑量

本文2例患兒均使用伏立康唑抗真菌治療，但伏立康唑在新生兒中的應用多憑臨床經驗給藥，臨床藥師查閱相關文獻資料。2008版美國感染病學會曲霉菌病治療指南[8]提及由于兒童患者的代謝清除速度較快，因此需要更高的伏立康唑治療劑量，歐洲藥品局推薦患兒伏立康唑維持劑量為7 mg·kg-1，bid，以達到與成人患者相當的血藥濃度。2009版《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》[9]推薦2～12歲患者，給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt。病例1患兒于2015年入院，病原學結果明確，且氟康唑治療效果不佳，根據上述指南制定了給予伏立康唑7 mg·kg-1，q 12 h的給藥方案。

近年來，伏立康唑用于2歲以下兒童報道逐漸增多，給藥頻次為bid，給藥劑量為2.5～12.0 mg·kg-1，根據臨床評估情況而定[10]。黃捷婷等[11]報道了伏立康唑用于4例早產兒IFI的治療，靜脈滴注4 mg·kg-1，q 12 h，治療14～28 d，血培養轉陰，G試驗陰性，未發生較嚴重的藥品不良反應。周孟玲等[12]報道了1例新生兒肺曲霉菌病，選用伏立康唑抗真菌治療，負荷劑量為6 mg·kg-1，q 12 h，維持劑量為4 mg·kg-1，q 12 h，治療13 d后改為伏立康唑片（4 mg·kg-1，q 12 h）序貫治療，治療有效。病例2患兒擬診曲霉菌感染，伏立康唑用于癥狀控制后的序貫治療，考慮其視網膜毒性，臨床藥師建議給予伏立康唑4 mg·kg-1，q 12 h，后續通過評估臨床癥狀、監測血藥濃度再行劑量調整，醫師予以采納。

2.3 血藥濃度監測

伏立康唑在體內呈非線性藥動學特點，主要在肝臟中經CYP450氧化酶體系代謝，受CYP2C19基因多態性、藥物相互作用影響[13-14]，此外還受特殊疾病及狀態、年齡等因素影響[15]，個體間差異較大，各國指南均推薦對使用伏立康唑的患者進行血藥谷濃度監測，特別是治療反應差者、疑似出現不良反應者及兒童患者[16]。新生兒的動態生理變化使得伏立康唑的藥代動力學參數更為復雜[12]，因此進行治療藥物監測調整個體化給藥方案十分必要。目前暫無適用于兒童的伏立康唑藥物濃度監測指南可供參考，參考成人數據，各國指南對于伏立康唑治療藥物監測的谷濃度采集時間和有效濃度范圍規定略有不同，谷濃度采集時間為給藥第2～7天，目標濃度下限的范圍在0.5～2.0 mg·L-1，上限范圍在4～6 mg·L-1[14]。中國藥理學會伏立康唑個體化用藥指南推薦的首次監測時機不早于第5次給藥前，目標谷濃度為0.5～5.0 mg·L-1[17]。歐洲臨床微生物與感染性疾病學會/歐洲醫學真菌學聯盟推薦伏立康唑谷濃度為1.0～5.5 mg·L-1，這足以預防和治療侵襲性曲霉菌[13]。英國醫學真菌學協會指南[18]建議定期監測伏立康唑藥物濃度直至穩定達到目標。本文2例患兒使用伏立康唑口服制劑后測得血藥濃度分別為1.29、1.69 μg·mL-1，在推薦的伏立康唑谷濃度目標范圍之內，患兒病情穩定好轉，故在院期間未進行劑量調整，未復測血藥濃度。

2.4 藥物相互作用及藥品不良反應

伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4，這些同工酶的抑制劑或誘導劑都可以影響伏立康唑的血藥濃度，臨床藥師分別梳理了2例患兒用藥，未合用與伏立康唑可發生相互作用的藥物。

伏立康唑常見的不良反應包括胃腸道功能紊亂、發熱、頭痛、肝功能異常、光過敏、皮疹及視覺障礙。因此，使用伏立康唑期間應監測肝功能，對于肝功能減退者需調整劑量，并關注是否出現視覺障礙（如視物模糊，畏光等），避免陽光直射。臨床藥師對上述2例患兒進行了不良反應監測并追蹤了其隨訪情況。2例患兒給藥后均未觀察到皮疹、嘔吐等表現，腎功能維持在正常范圍內。病例1在治療期間出現了總膽汁酸和直接膽紅素升高，予熊去氧膽酸對癥處理，出院后轉至當地醫院繼續治療，隨訪轉歸良好。病例2入院即肝酶高，予護肝治療后肝酶逐漸降至正常，出院后隨訪至4個月，肺部病灶消失，GM試驗陰性，肝腎功能正常，患兒生長發育情況良好。

綜上，新生兒IFI的病原體以假絲酵母菌多見，目前氟康唑仍為國內一線治療藥物。隨著耐藥假絲酵母菌和非假絲酵母菌真菌感染發病率的增加，其他抗真菌藥物在新生兒群體中的應用逐漸增多，其安全性、有效性和藥代動力學信息值得關注。臨床藥師通過參與2例IFI患兒的藥物治療過程，選取恰當的藥學監護切入點，從選擇藥物品種、確定給藥劑量、監測治療藥物濃度、關注藥物相互作用等協助醫師為患兒制定個體化的藥物治療方案，保障新生兒這一特殊群體用藥的安全性及有效性，發揮了臨床藥師作用。