丙戊酸鈉致三系血細胞減少

王冬雪，侯繼秋，李延齡（.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 3004；.吉林大學第二醫院腎內科，吉林 長春 3004）

1 臨床資料

患者，男性，73歲，體重62 kg，2個月前突發抽搐伴意識障礙20 min，于外院診斷為癲癇，予丙戊酸鈉緩釋片[廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規格：0.5 g，0.5 g，qd]治療。經詢問，患者1個月前來我院門診檢查示：WBC 6.2×109·L-1，RBC 5.3×1012·L-1，PLT 300×109·L-1，Hb 98 g·L-1，網織紅細胞百分比2.5%。腎小球濾過率20 mL·min-1，丙戊酸鈉血藥濃度80 mg·L-1（參考值：50～100 mg·L-1），病情平穩。此次因出現活動后胸悶氣短，于2021年4月2日收入我院腎病內科治療。既往史：高血壓病史20年，平素規律口服苯磺酸氨氯地平片（5 mg，qd）、琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg，qd）和特拉唑嗪片（2 mg，qd），血壓控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；腦梗死病史9年，現口服銀杏葉提取物（80 mg，bid）；糖尿病病史5年，現應用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R），血糖控制可；慢性腎臟病病史4年，現每周規律血液透析3次，貧血2個月，現應用多糖鐵復合物膠囊（0.15 g，qd）糾正貧血。否認冠心病等其他疾病史，無藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36.5 ℃，P 90次·min-1，R 18次·min-1，BP 135/85 mm Hg。皮膚未見瘀斑，結膜略蒼白；雙肺叩診清音，未聞及干濕性啰音；心臟及腹部檢查未見異常；雙下肢輕度水腫；神經系統檢查：神志清楚、雙側瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢活動自如。實驗室檢查：WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.6×1012·L-1，PLT 51×109·L-1，Hb 92 g·L-1，網織紅細胞百分比0.72%；BNP 412 pg·mL-1；空腹血糖5.88 mmol·L-1；透析后血肌酐169 μmol·L-1，尿素氮13.92 mmol·L-1，腎小球濾過率5 mL·min-1；丙戊酸鈉血藥濃度105 mg·L-1，無病毒感染，肝功能、凝血功能無異常。臨床診斷：慢性腎功能不全5期、三系血細胞減少、腦梗死、癲癇、2型糖尿病。

入院后考慮三系血細胞減少這一藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）與丙戊酸鈉有關，但需完善頭部MRI和腦電圖明確是否能更換藥物，暫予輸注血小板1 U、咖啡酸片（0.3 g，tid）升白細胞及血小板、重組人促紅細胞生成素（3000 IU，tiw，ih）糾正貧血等對癥治療。4月6日查血常規：WBC 3.4×109·L-1，RBC 2.7×1012·L-1，PLT 79.6×109·L-1，網織紅細胞百分比0.68%。骨髓穿刺+涂片提示骨髓增生低下、三系減少。頭部MRI示陳舊性腦梗死、腦萎縮；左側顳頂交匯可見一片狀異常信號，可能導致抽搐發生。腦電圖示輕度異常腦電圖。神經內科會診后，建議停用丙戊酸鈉，改為左乙拉西坦片（750 mg，bid）治療癲癇，并繼續予咖啡酸片升白、升血小板，重組人促紅細胞生成素糾正貧血。4月11日查血常規：WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.67×1012·L-1，PLT 67.6×109·L-1；4月16日查血常規：WBC 3.8×109·L-1，RBC 2.41×1012·L-1，PLT 56.2×109·L-1，予輸注血小板1 U；4月21日查血常規：WBC 5.5×109·L-1，RBC 3.62×1012·L-1，PLT 128.7×109·L-1，Hb 95 g·L-1，網織紅細胞百分比2.1%，三系血細胞情況好轉，準予出院。出院2周后復查血常規：WBC 5.6×109·L-1，RBC 4.62×1012·L-1，PLT 168×109·L-1，三系血細胞恢復正常。

2 討論

2.1 ADR關聯性評價

根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準，本例患者三系血細胞減少很可能為丙戊酸鈉所致，原因如下：①本例患者既往無三系血細胞減少病史，為治療癲癇口服丙戊酸鈉2個月后出現三系血細胞下降，骨髓穿刺+涂片示骨髓增生低下，三系血細胞減少，用藥與ADR的發生有合理的時間關系；②患者平素應用苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、特拉唑嗪片、銀杏葉提取物片、精蛋白生物合成人胰島素注射液、多糖鐵復合物膠囊并無導致三系血細胞下降的不良反應，可排除并用藥物的影響；③實驗室檢查排除血液系統疾病、病毒感染等原因，非疾病等因素可以解釋；④停用丙戊酸鈉15 d后三系血細胞基本恢復正常。故判定該患者出現的三系血細胞減少與丙戊酸鈉的關聯性為“很可能”。

2.2 丙戊酸鈉致三系血細胞減少的特點

丙戊酸鈉是常用的廣譜抗癲癇藥物，其可引起血液系統不良反應，如血小板減少、獲得性血友病、中性粒細胞減少、巨細胞增多、純紅再障和急性白血病，這些毒性與劑量相關并且可能是可逆的[1-2]。丙戊酸鈉致輕度血小板減少是常見的不良反應，通常不需要立即停藥[2]，其引起三系血細胞減少較為少見。

2.3 ADR可能的發生機制

丙戊酸鈉致三系血細胞減少的機制尚不明確，可能與丙戊酸鈉對骨髓的直接毒性反應[3]、或免疫介導的血小板損傷有關[4]。體外研究表明，予100 mg·mL-1濃度的丙戊酸鈉，骨髓前體細胞生長正常；予200 mg·mL-1濃度的丙戊酸鈉，骨髓前體細胞的生長被顯著抑制[5]。患者應用丙戊酸鈉1個月時血藥濃度為80 mg·L-1，入院時丙戊酸鈉濃度為105 mg·L-1，濃度升高的原因可能為丙戊酸鈉主要經腎臟排泄，隨著透析時間增加，腎小球濾過率由20 mL·min-1降為5 mL·min-1，丙戊酸鈉經腎排泄減少，濃度升高。因此該患者三系血細胞減少可能與丙戊酸鈉對骨髓的直接毒性反應有關，也不排除與丙戊酸鈉免疫介導的血小板損傷有關。

2.4 ADR處理原則

丙戊酸鈉致三系血細胞減少報道較少見。Klimaszyk等[6]報道了1例58歲女性服用丙戊酸鈉（劑量不明）8年后出現三系血細胞下降，測丙戊酸鈉血藥濃度高達668 mg·L-1，予停藥、輸注血小板及紅細胞8 d后，三系血細胞恢復正常。倪華等[7]報道1例56歲男性為預防術后癲癇服用丙戊酸鈉0.5 g·d-1，用藥36 d后出現三系血細胞下降，未予處理，用藥102 d后并發骨髓增生低下，期間2次測定丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍，停藥13 d后，三系血細胞恢復正常。Wahba等[8]報道1例11歲兒童服用丙戊酸鈉（31 mg·kg-1·d-1）8年后出現三系血細胞下降，丙戊酸鈉血藥濃度高達255 mg·L-1，予停藥、靜注免疫球蛋白、輸注血小板治療6 d后，三系血細胞恢復正常。分析以往文獻報道可知，在發生丙戊酸鈉致三系血細胞減少時，臨床應采取藥物減量或停藥措施，適時給予升白、升血小板治療，若存在免疫介導毒性反應，則需要給予免疫球蛋白進行治療[9-10]。

綜上，血液透析患者服用丙戊酸鈉時應重視其對血液系統的影響，除了常見的不良反應，應注意其罕見、新發的不良反應，如其對三系血細胞的影響，及時復查血常規，及早發現并鑒別不良反應，對于透析患者，應注意腎功能變化對丙戊酸鈉血藥濃度的影響，及時根據血藥濃度調整給藥劑量。在臨床救治過程中，適時應用升白、升血小板、促紅細胞生長藥物，必要時輸注血小板及紅細胞，及時糾正患者三系血細胞減少的ADR，以確保患者用藥安全有效。