帕博利珠單抗致甲狀腺功能減退

諸 慧，原永芳，徐 影（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院藥劑科，上海 200011）

1 臨床資料

患者，男性，73歲，于2020年8月25日臨床診斷為右肺鱗癌，2020年9月4日起采用卡鉑注射液（580 mg，qd，ivgtt）、注射用紫杉醇（白蛋白結合型，400 mg，qd，ivgtt）聯合帕博利珠單抗注射液（廠家：MSD Ireland，規格：100 mg∶4 mL，批號：T042260，200 mg，q 3 w，ivgtt）進行抗腫瘤治療。治療前測患者甲狀腺功能示：FT33.71 pmol·L-1，FT40.83 pmol·L-1，TSH 2.11 μIU·mL-1，抗甲狀腺球蛋白抗體18.73 IU·mL-1，抗促甲狀腺激素受體抗體0.37 IU·L-1，抗甲狀腺過氧化物酶抗體18.60 IU·mL-1。甲狀腺彩超示：左葉甲狀腺微小結節。檢查結果顯示除抗甲狀腺過氧化物酶抗體高于正常值外，其余均正常。此后患者通過6周期（3周為一個治療周期）的抗腫瘤治療，療效達到部分緩解（partial remission，PR）。治療期間于2020年10月19日對患者進行甲狀腺功能檢查，顯示抗甲狀腺過氧化物酶抗體仍高于正常值，其余均正常。2021年1月11日測甲狀腺功能示：FT31.51 pmol·L-1，FT4<0.25 pmol·L-1，TSH 137.78 μIU·mL-1，檢測結果提示患者出現甲狀腺功能減退，臨床藥師考慮患者甲狀腺功能異?？赡転榕敛├閱慰顾?，建議給予左甲狀腺素片（25 μg，qd）對癥治療。此次患者為進一步檢查及行抗腫瘤治療于2021年2月3日入院?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。否認食物藥物過敏史。無飲酒史，吸煙史40余年，已戒煙。

入院查體：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 125/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高167 cm，體重70 kg，體表面積1.8 m2，KPS評分90分。神清，查體配合，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音?；颊呷朐汉笾髟V平日里有乏力感和畏寒，行甲狀腺功能檢測：FT31.87 pmol·L-1，FT4<0.25 pmol·L-1，TSH 153.74 μIU·mL-1。遂調整左甲狀腺素鈉片劑量為50 μg，qd。經過評估，仍維持原抗腫瘤治療方案，且帕博利珠單抗維持原劑量?；颊咦允龇米蠹谞钕偎剽c片后乏力感和畏寒有所緩解。2個月后復查甲狀腺功能：FT32.48 pmol·L-1，FT40.78 pmol·L-1，TSH 26.12 μIU·mL-1，提示甲狀腺功能恢復正常。

2 討論

近年來，免疫治療已成為繼化療、靶向治療之后針對晚期非小細胞肺癌治療的新手段，通過免疫檢查點發揮作用的藥物已顯示出改善肺癌患者療效的潛力。臨床中應用較廣的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有兩類，一類是程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）抑制劑，一類是程序性死亡因子配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑。其中PD-1的代表藥物有帕博利珠單抗和納武利尤單抗。研究[1]表明使用帕博利珠單抗聯合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇）治療肺鱗癌患者時，無論患者的PD-L1表達狀態如何，其無進展生存期和總生存期都得到延長。同年，美國FDA批準帕博利珠單抗聯合化療用于治療晚期肺鱗癌。

2.1 關聯性評價

本例患者在使用帕博利珠單抗注射液6次后出現甲狀腺功能減退，用藥與不良反應的發生具有時間相關性；帕博利珠單抗注射液說明書中標有甲狀腺功能異常不良反應，在關于帕博利珠單抗藥品不良反應信號監測中，顯示其在治療過程中可導致內分泌系統不良反應，包括甲狀腺功能減退或亢進、垂體炎等，發生率約為9.1%[1]，故本患者甲狀腺功能減退屬于該藥物已知的不良反應類型；患者既往無甲狀腺相關疾病史，且其在用藥前檢測的甲狀腺功能正常，治療期間同時使用的卡鉑注射液和注射用紫杉醇（白蛋白結合型）藥品說明書中均未提到可導致甲狀腺功能異常，同時排除腫瘤侵犯甲狀腺、垂體瘤、含碘藥物、造影劑等多種相關因素。根據國家藥品不良反應監測中心的關聯性評價標準[2]，可判斷本例不良反應“很可能”由帕博利珠單抗導致。依據相關共識建議[3]中ICIs所致甲狀腺功能減退的分級，該患者不良反應分級為2級，需要行甲狀腺激素替代療法。

2.2 帕博利珠單抗致甲減的可能機制及相關因素

帕博利珠單抗作為PD-1抑制劑，通過阻斷免疫檢查點增強腫瘤特異性免疫反應而發揮抗腫瘤作用[4]。該藥在激活T細胞發揮腫瘤免疫效應的同時也會激活自身免疫反應細胞，可能導致腫瘤患者的多個系統/器官出現免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）[5]。其中甲狀腺功能不全（thyroid dysfunction，TD）是最常見的內分泌系統irAEs[6]，其致甲狀腺功能異常的機制尚不明確。根據目前的研究結果該藥致TD可分為兩類[7]，一類是原發性TD，另一類是繼發性TD。原發性TD多因自身免疫反應過度，直接作用于甲狀腺所致。而繼發性TD則是通過作用于垂體，間接影響甲狀腺功能。根據患者的情況，其屬于第一類。研究[8]顯示甲狀腺自身抗體可能在PD-1抑制劑導致的相關TD中發揮作用，其中甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體參與其中，與自身免疫性甲狀腺疾病的發生、發展密切相關。除此之外，PD-1抑制劑所致TD可能與其直接作用于甲狀腺細胞有關。因為正常的甲狀腺細胞表面也表達PD-1信號，保護正常的甲狀腺組織不受自身免疫反應影響，而PD-1抑制劑則阻斷其作用，使自身反應性T細胞浸潤甲狀腺，導致炎癥引發功能紊亂[9]。

該患者在用藥后出現甲狀腺功能損傷，可能有以下原因：研究[10-11]指出相較于其他ICIs，帕博利珠單抗更易導致甲狀腺損傷；一項前瞻性隊列研究[7]證實，抗甲狀腺球蛋白抗體/甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的患者，在PD-1抑制劑治療后更容易發生甲狀腺功能紊亂，而該患者在治療前測得甲狀腺過氧化物酶抗體18.60 IU·mL-1，呈陽性，這可能是導致其甲減的危險因素之一。

2.3 藥學監護

患者此次入院行抗腫瘤治療，治療前測甲狀腺功能提示TSH進一步升高，FT3和FT4低于正常值范圍，且患者自述期間出現了乏力感和畏寒。經與臨床討論后，根據相關共識建議，患者屬于2級甲狀腺功能減退，無需停用免疫抑制劑治療，但需進行甲狀腺激素替代療法。結合2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[12]給予患者左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1，并密切監測患者甲狀腺功能情況。同時臨床藥師對患者進行用藥教育，告知患者正確服藥方式。患者連續給藥3個療程后，甲狀腺功能恢復正常，且用藥期間未發生左甲狀腺素鈉相關不良反應。

綜上，甲狀腺功能紊亂作為PD-1抑制劑治療后較為常見的不良反應，因其臨床癥狀不明顯常被忽視。臨床醫師、藥師在PD-1抑制劑使用過程中，要提高預警意識，加強對患者甲狀腺功能的監測，當患者出現不明原因的乏力、畏寒、便秘等，需考慮甲狀腺功能減退。但通常患者出現irAEs往往預示有較強的治療效果[13]，因此在臨床不停用PD-1抑制劑的情況下，應及早進行甲狀腺激素替代治療。臨床藥師應協助臨床指導患者正確服藥，并根據患者的甲狀腺功能狀況進行藥物調整，確?；颊哂盟幇踩行?。