信迪利單抗致免疫相關腎上腺皮質功能減退1例

付子儀，謝婷婷（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，29歲，體質量77.8 kg，身高174 cm，體質量指數（body mass index，BMI）25.7 kg·m-2。因“右半結腸癌姑息術后1年，擬治療”于2020年3月入院。入院查免疫組化示：CDX-2（+），CD34（血管+），D2-40（淋巴管+），S-100（神經+），MLH1（–），PMS2（–），MSH2（+），MSH6（+），EGFR（+），GST-π（+），TS（–），P53（野生型），Ki-67（高處約90%+），PD-L1表達（1%≤TPS<50%）。否認高血壓病、糖尿病、心臟病等慢性病病史；否認肝炎、結核等傳染病病史；否認藥物食物過敏史；患者母親及外公分別患有結腸癌及胃癌，且免疫組化提示高度微衛星不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）。入院診斷：右半結腸癌姑息術后（MSI-H；Lynch綜合癥）。

2020年3月3日，予奧沙利鉑（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他濱（1.5 g，bid，po，d1–d14）化療。基因檢測示KRAS突變，MSI-H。3月27日起在原有化療基礎上加用信迪立單抗[廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，規格：10 mL :100 mg]200 mg，q 3 w，ivgtt治療。4月20日CT增強示：結腸術后改變；胰頭前方多發結節，有腫大的淋巴結可能，考慮脂肪液化灶。4月22日調整治療方案為伊立替康（300 mg，q 2 w，ivgtt）+奧沙利鉑（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他濱（1.5 g，bid，po，d1–d14）+信迪利單抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）。5月21日復查癌胚抗原及糖類抗原至正常范圍；上腹部CT增強示：胰頭前方結節灶明顯減小，肝右前葉低強化區新出現。上腹部MR平掃示：結腸術后改變、胰頭前方考慮腫大淋巴結，繼續維持上述治療。7月17日查全身PET CT示：腹腔內病灶代謝無明顯增高，腫瘤指標正常，達到臨床完全緩解。8月14日起予信迪利單抗單藥治療，劑量同前。2020年11月起患者偶感食欲減退，無其他不適癥狀，未采取特殊措施。自2020年12月起患者突發明顯乏力，且體重在1個月內下降5 kg，結合患者食納差、營養狀況不良（白蛋白降至32.5 g·L-1）并體重下降，考慮為信迪利單抗相關性內分泌系統不良事件，檢查相關激素水平示：皮質醇0.104 μg·dL-1（08：00），促腎上腺皮質激素2.160 pg·mL-1（08：00），皮質醇0.019 μg·dL-1（16：00），促腎上腺皮質激素1.649 pg·mL-1（16：00），促甲狀腺激素0.133 mIU·mL-1（08：00），游離三碘甲狀腺原氨酸8.53 pmol·L-1，游離甲狀腺素18.75 pmol·L-1，雌二醇198 pmol·L-1，促黃體生成素4.38 mIU·mL-1，促卵泡生成素8.25 mIU·mL-1，睪酮17.94 nmol·L-1，泌乳素402.14 mIU·L-1。促腎上腺皮質激素和皮質醇明顯低于正常值，垂體MR平掃未見明顯異常，經醫師診斷為繼發性腎上腺皮質功能減退癥。由于患者已出現明顯乏力癥狀且體重減輕，故暫停免疫治療，予患者個體化營養干預等支持治療。停止免疫治療并給予營養支持3周后患者乏力感消失，營養狀況好轉，白蛋白恢復至38.6 g·L-1，體重上升。

2 討論

2.1 PD-1抑制劑在結直腸癌中的應用

目前結直腸癌的治療以氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康等為基礎，但患者的遠期生存率仍有待提高。隨著免疫醫學及精準醫療的發展，以程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體為靶點的新型免疫治療藥物為腫瘤治療提供了新選擇。信迪利單抗為重組全人源IgG4型抗PD-1單克隆抗體，通過結合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand-1，PDL1）和程序性死亡受體配體2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）的結合，解除免疫抑制效應，激活T細胞功能，增強其對腫瘤的殺傷力，從而產生腫瘤免疫應答[1]。國外研究[2]顯示，與納武利尤單抗和帕博利珠單抗相比，信迪利單抗對人類PD-1具有更高的親和力和更慢的結合速率。低速率藥物在血藥濃度降低后長期占據結合位點，可能使藥物作用持續時間更長。Fortebio方法檢測結果顯示信迪利單抗較帕博利珠單抗顯示出更持久穩定結合的動力學特征。國內研究[3-4]證實該藥聯合化療可使晚期結直腸癌患者明顯獲益并延長患者生存期，已被納入轉移性結直腸癌的治療方案，適用于MSI-H的晚期結直腸癌患者，但信迪利單抗聯合化療的最佳方案仍需在臨床中不斷探索。

2.2 不良反應關聯性評價

根據國家藥品不良反應關聯性評價標準，對本例患者的繼發性腎上腺皮質功能減退癥進行關聯性評價：1）患者為青壯年，營養狀態評分一直良好，腎上腺皮質功能減退是在使用信迪利單抗后8個月突然出現，且停藥一周期后患者好轉，不良反應的發生與信迪利單抗的使用具有時間相關性；2）信迪利單抗說明書中關于“特定不良反應”的描述中提示，有接受該藥治療的患者發生腎上腺功能不全（0.2%），不良反應發生中位時間209 d，本例患者不良反應的發生符合信迪利單抗已知的不良反應類型；3）查閱同期使用的奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康等藥品說明書，未見有致腎上腺皮質功能減退的不良反應，且前期患者化療階段營養狀態良好，經檢查患者在接受4個周期的化療+免疫治療后，病灶得到控制，已達到臨床完全緩解，后期使用信迪利單抗單藥維持治療，故排除原患疾病和疾病進展的影響。采用Naranjo評估量表法評分為7分。綜上，考慮本例患者腎上腺皮質功能減退“很可能”由信迪利單抗所致。

2.3 信迪利單抗引起繼發性腎上腺皮質功能減退的可能機制

目前關于信迪利單抗導致腎上腺皮質功能減退的機制尚不明確，以往研究提示這可能是一種基于自身免疫的機制，有學者推測共同阻滯CTLA-4和PD-1/PD-L1在腎上腺炎的發生中起著重要的作用[5]。器官特異性抗體（如針對腎上腺、甲狀腺、胰腺等的抗體）的陽性也可能與器官損傷有關[6]，有些研究發現在90%以上的自身免疫性腎上腺炎患者中存在腎上腺皮質自身抗體和21-羥化酶抗體，但這種關聯并未能完全得到論證。腫瘤與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）表位的交叉也可能是導致免疫相關內分泌系統不良事件的原因之一[7]。

2.4 免疫相關性腎上腺皮質功能減退的特征

PD-1抑制劑介導的內分泌系統不良反應以垂體炎和甲狀腺功能異常居多，也可累及腎上腺、胰腺和甲狀旁腺，表現為原發性腎上腺皮質功能減退癥、自身免疫性糖尿病和甲狀旁腺功能減退癥，但少有發生[8]，該類藥品致繼發性腎上腺皮質功能減退在臨床中并不常見，自身免疫性腎上腺炎的發生概率僅有0.7%，且使用一種PD-1抑制劑的發生率要小于兩種PD-1抑制劑聯合使用。當皮質醇降低，促腎上腺皮質激素升高，則為原發性腎上腺皮質功能減退癥；若皮質醇和促腎上腺皮質激素均降低，則符合繼發性腎上腺皮質功能減退癥[9]，本例患者皮質醇與促腎上腺皮質激素均降低，確診為繼發性腎上腺皮質功能減退。PD-1抑制劑相關的內分泌不良反應多為遲發型，信迪利單抗說明書中提及腎上腺功能不全發生中位時間約為209 d（209～298 d），本例患者發病時間為用藥后8個月，這與說明書中的信息符合。此不良反應不僅出現時間較晚，且臨床上多表現為疲勞、乏力、厭食、嗜睡、體重減輕等非典型癥狀，若非監測相關激素水平很容易歸咎為疾病進展或化療產生的影響，造成漏診而發展為腎上腺危象，危及生命[10]。

2.5 處理措施

患者在接受免疫治療時若發生腎上腺皮質功能減退，可按照美國國立衛生院癌癥研究所指定的《常見不良反應評定標準》進行分級，按嚴重程度給予對應處理：若患者無明顯臨床表現，可繼續免疫治療；若患者出現相關癥狀（如乏力、厭食）但未出現血流動力學不穩定時，需停用免疫治療，并給予口服氫化可的松10～30 mg·d-1；若患者發生腎上腺危象（如低血壓休克、脫水、意識障礙、腹痛、嘔吐、發熱等），應立即停止免疫治療，靜脈予氫化可的松100 mg，q 8 h[11-12]。由于腎上腺皮質功能減退較難恢復，患者通常需要長期激素替代治療，特別是在應激狀態時需及時增加糖皮質激素劑量（通常是替代劑量的2～3倍），應對患者和家屬進行宣教，由于大劑量激素可能誘發感染并對血糖、電解質、肝腎功能等造成影響，必要時采取一定的措施避免或減輕激素帶來的不良反應。本例患者經評定為2級不良反應，按免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南[13]推薦應給予全身激素治療，但考慮該患者為青壯年，機體恢復能力較強，醫師并未給予藥品處置，僅采取停藥、營養干預措施一周期后，于2021年1月患者逐漸恢復。

綜上，信迪利單抗造成的腎上腺皮質功能減退臨床發病率低，起病隱匿不易發覺，建議臨床醫師、藥師應掌握免疫相關腎上腺皮質功能減退的臨床表現、生化指標特征及處理措施和后期隨訪，在患者出現乏力、惡心、嗜睡、精神異常、低血糖、體重下降等癥狀或體征時，及早識別并完善相應檢查，對已確診的患者按照不良反應的嚴重程度分級來進行相應處理，必要時停藥并給予激素替代治療。既要完成治療中監測也要保證治療后隨訪，確保患者用藥安全有效。