化療后認知功能損傷乳腺癌患者大腦結構改變的研究進展

龍丹 談天 陳贈思

根據美國癌癥協會估計2020年美國乳腺癌新增病例大約有27萬，化療可以顯著降低患者腫瘤復發風險和死亡率[1]，然而與化療相關的認知功能障礙已引起患者和臨床醫生的廣泛關注，包括記憶力減退、執行功能下降等癥狀，嚴重影響了患者的生活質量[2]?；颊呋熀笳J知功能損傷通常被稱為“化學腦”，盡管人們付出了很大努力，但目前對其潛在神經機制仍然知之甚少[3]。筆者對乳腺癌患者“化學腦”的發病機制及其結構變化的神經影像學研究進行綜述，旨在總結化療后認知功能損傷乳腺癌患者大腦的結構變化，希望找到一些潛在的生理學意義。

1 乳腺癌患者“化學腦”產生機制

許多因素會增加化療后認知功能障礙風險，包括衰老、疲勞和遺傳等[2]。化療藥物產生認知功能損傷包括直接效應和間接效應。直接效應就是化療藥物可以穿過血腦屏障產生神經損傷?；谡娮影l射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）的研究表明靜脈內給藥后大腦中發現順鉑[4]、卡氮芥（又稱卡莫司汀）[5]和紫杉醇[6]。另外一項基于動物的研究表明給小鼠注射常用的化療藥物，這些化療藥物與小鼠細胞死亡增加相關，與腦室下區、海馬齒狀回及胼胝體（認知功能重要區域）細胞分裂減少相關，停藥后這種情況會持續數周[7]。重要的是產生這些結果的劑量比導致腫瘤細胞死亡更低，這或許可以從側面解釋為什么通常高度有效的化療藥物對腦腫瘤通常效果不明顯。

直接效應的另外一個可能機制是血腦屏障藥物轉運蛋白的基因多態性可能會影響到達中樞神經系統化療藥的劑量。多耐藥基因1（gene multidrug resistance 1,MDR1）編碼 P蛋白（P-gp），其作用是通過將藥物泵出細胞外而保護細胞免受毒性藥物損害。P-gp在大腦毛細血管內皮細胞表達。在血腦屏障中P-gp會影響進入大腦的藥物量。大多數常用的化療藥是P-gp的底物，因此，血腦屏障中的P-gp表達水平和功能能影響進入大腦的化療藥水平。大多情況下，P-gp通過泵出進入腦細胞的化療藥而對大腦進行保護作用。MDR1基因的一些多態性位點被認為可能影響P-gp功能。其中研究最多的是26外顯子上的C3435T位點。該位點為T等位基因的人表達的P-gp（泵出效率）更低，因此，由于泵出的藥物更少，體內或細胞內蓄積的藥物更多，濃度更高。研究也表明，T等位基因的人血漿藥物濃度比C等位基因的人更高[8]。動物實驗也表明P-gp缺失的小鼠靜脈注射后，血漿中長春新堿[9]和性激素水平更高[10]。雖然MDR1多態性對靜脈給藥患者體內藥物濃度影響的確切機制還不明確，但很可能這些基因的多態性會影響進入大腦的藥物劑量水平。由于較低的P-gp表達或功能相關的基因多態性患者接觸到更高劑量的化療藥物，研究他們是否更容易出現長期認知不良反應仍然是一項非常值得關注的問題。關于化療對大腦的直接影響，以及給大腦的藥物劑量與認知功能之間的關系，仍然存在許多問題。鑒于目前的研究狀況，化療引起認知功能下降的直接機制似乎不是唯一甚至主要的機制。因此，尋找這些變化的其他潛在機制是很重要的。

間接效應與免疫系統的放松調節和細胞因子釋放、激素變化相關[3，11-12]，例如過早絕經會導致雌激素和孕酮水平降低[13]，氧化應激和加速DNA端?？s短[3，11]。目前已經明確年齡是認知功能下降的風險因素,研究人員推測老年人可能更容易受到癌癥治療認知不良反應的影響。認知儲備代表先天和發達的認知能力（受教育程度，職業素養和生活方式的影響），也與各種腦損傷后認知功能下降速度有關。有研究報道年齡、認知儲備、化療方式與認知功能下降有關[14]；治療前認知水平低下的老年患者在治療后會顯著降低。Schilder等[15]研究顯示老年乳腺癌患者（年齡＞65歲）服用他莫昔芬會對認知產生更多影響，這表明他莫昔芬對認知能力的影響具有年齡依賴性。此外，血管危險因素也與“化學腦”的嚴重程度相關[13]。

一些患者的認知功能障礙具有遺傳傾向[13，16]。遺傳多態性可能與血腦屏障的有效性（如編碼P-糖蛋白的多藥耐藥基因的不同表達）、細胞因子的功能（如IL-6細胞因子基因的多態性）、神經遞質[如兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）]基因的多態性和DNA修復機制（如X線修復交叉互補蛋白基因的多態性）有關[3]。有研究表明載脂蛋白ε（apolipoprotein E,APOE）基因的等位基因ε4與先前治療過乳腺癌或淋巴瘤患者的認知功能惡化有關聯，APOE是一個復合的糖脂蛋白，有利于脂類的吸收、運輸和分布，對損傷后神經元修復和重塑起作用。與沒有攜帶ε4等位基因患者相比，接受過化療長期癌癥幸存者在多種認知功能評分顯著降低[17]。另外研究表明具有COMT-Val基因型的人群更容易受到化療對認知功能的負面影響[18]。

2 乳腺癌化療患者中樞神經系統的結構變化

2.1 對“化學腦”結構的研究方法 基于體素的形態計量學分析（voxel-based morphometry,VBM）是一種對全腦結構圖像進行全面、綜合、客觀的分析技術。有研究采用基于VBM來比較大腦區域的體積、灰質和白質的密度變化[19-29]，也有研究采用擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）測量全腦白質的微觀結構完整性[24，30-37]。除了 Yoshikawa 等[38]和 Apple 等[39]手動勾畫海馬區域以外，大部分文獻均使用自動分割程序來劃定腦區邊界。8 項研究采用縱向設計[23，30，32，35-37，40-41]。已有的文獻中納入受試者主要包含6種：標準劑量化療的乳腺癌患者，高劑量化療的乳腺癌患者,沒有化療的癌癥患者（非乳腺癌），乳腺癌患者，已經出院的乳腺癌幸存者，正常對照。有7項研究納入新輔助化療的患者[24-25，28-29，33-34，42]。

2.2 化療會造成大腦灰質和白質持續改變 利用MRI檢查對大腦的解剖特性進行評估，可以得到隨時間發生結構變化的信息，并使人們能夠區分不同群體之間的差異。筆者重點研究了腦組織結構的神經影像學結果，發現乳腺癌患者化療后大腦灰質密度、白質完整性和多個腦區體積減少?；熐叭橄侔┗颊叽竽X體積相比正常人沒有變化，但是白質完整性降低[28]，這表明癌癥可能會導致大腦微觀結構發生變化，但是腦皮質的改變無法顯露出來；化療后1年內是腦結構損傷的急性期，額葉[19，21，27]、顳葉[23，27，42]和扣帶回[21]體積變小，后扣帶回各項異性分數下降[43]；化療后2年內雙側額葉和顳葉體積下降[27]，基于DTI的研究表明胼胝體各項異性分數下降[31]；化療后10年內，小腦體積仍然下降，全腦白質完整性降低[24]；10年以上的患者全腦體積和灰質體積下降[25]。使用的化療方案中，AC相關（環磷酰胺、阿霉素）的化療方案出現頻次最高[22-23，29，38]，其次是多西他賽加環磷酰胺相關化療方案[29]。除了少數研究以外[21，25，33]，大部分研究都缺乏大樣本數據支持，所獲得的結果需要進一步確認。

2.3 “化學腦”是一個先損傷再恢復的過程 Wefel等[44]2010年通過神經心理學測試發現乳腺癌患者化療后認知功能改變是一個先急性下降然后再緩慢恢復的過程，從上述研究中可以看出結構變化與這種認知變化呈現很好的一致性。有文獻報道化療前乳腺癌患者與正常人之間腦結構沒有差異[45-47]；化療結束后1年內出現急性損傷，額葉、頂葉、顳葉和枕葉等很多腦區都出現不同程度的萎縮[3，16，43，45，48-50]，皮層下的結構會出現白質增強[17]，這可能是大腦的一種應激反應?；熀?～2年內大腦額葉、顳葉和小腦灰質密度開始慢慢恢復，但是整個大腦老化程度增加[51]，表明此時仍然沒有恢復到正常水平?；熃Y束后2～10年是一個更漫長的恢復過程，額葉、顳葉和楔前葉體積達到正常水平[45]，但是大腦網絡中額頂功能連接下降，網絡中一些中心節點消失，白質完整性下降，這表明即使某些結構變化沒有探測得到，此時大腦網絡產生更高層次的改變。即使化療10年以后白質體積恢復到正常水平，但是灰質體積仍然無法完全回到正常狀態。

綜上所述，化療藥物對大腦損傷是一個持續、長期的過程，持續時間可長達 10年甚至更長，患者化療后1年內各種認知功能會快速下降，部分腦區萎縮，然后再緩慢回升，最后恢復到一個低于原來水平。這表明化療會對大腦結構產生影響，這種影響會從認知狀態改變體現出來，即使在停藥后這種結構改變也無法完全恢復，是一個不可逆的過程。

3 小結和展望

“化學腦”產生的機制與衰老、疲勞和遺傳有關。當血腦屏障發生改變時，大腦對化療藥物通透性增加，這樣會造成大腦結構和功能發生變化；年齡是一個已經確立的“化學腦”產生的獨立風險因素，年齡越大產生化療后認知功能損傷概率越高；一些共同遺傳危險因素同樣也會影響“化學腦”的產生。目前對“化學腦”結構變化的研究都以全腦為主，受損傷的腦區集中在額葉、小腦和枕葉，這個過程是個長期持續不可逆的過程，即使10年以上的受試者也能檢測到這種改變。除了 3 項研究以外[21，25，33]，剩余所有研究樣本量均不足100，如此少的樣本數很容易以偏概全，造成不同研究結果不一致[43，52]；未來需要大樣本、多中心的研究來進一步證實現在的結果。大部分研究忽略不同化療方案對大腦結構的影響，不同化療藥物進入大腦的濃度可能會不同，未來的研究可以對比不同化療方案對腦結構損傷的差異。