磁共振擴散加權成像在乳腺癌篩查中的應用

王世威 范思佳

乳腺癌是女性最常見癌癥，也是最主要的癌癥死亡原因[1]。乳腺腺體分型研究表明，與脂肪型腺體相比，致密型腺體的女性患乳腺癌的風險增大[2]，而我國超過一半的女性為致密型腺體[3]。據《2020年癌癥統計》報道，近30年美國女性乳腺癌死亡率下降了40%[4]，這得益于乳腺癌早期篩查。乳腺X線攝影（mammography,MG）是美國放射學院（American College of Radiology,ACR）推薦的乳腺癌篩查方法，但在致密型腺體乳腺病灶檢出中表現不佳[5]。乳腺超聲檢查也是常用的乳腺癌篩查手段，但檢出率與MG相當，且假陽性率較高[6]。乳腺MRI能有效提高乳腺癌的檢出率，尤其適用于致密型腺體[7]。動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）是目前最有效的掃描序列，但出于檢查成本及公眾對使用釓對比劑（Gadolinium-based contrast agent,GBCA）的安全性擔憂等[8]，DCE-MRI應用受限，臨床上急需尋求一種可大規模實施、安全且成本低效益高的非增強MRI篩查方案替代DCE-MRI。多項研究表明，磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）在乳腺癌篩查中的靈敏度與DCE-MRI相當，且無上述問題[8-10]。因此，DWI或許有望成為最具有效益的乳腺癌篩查方式之一。筆者就DWI在乳腺癌篩查中的應用現狀及未來展望作一述評。

1 DWI的工作原理

DWI使用運動敏感梯度來測量水分子的布朗運動（或隨機運動）。在生物體中，水分子的擴散路徑受到細胞膜和其他障礙物的阻礙，因此不是真正的隨機擴散，而是限制性擴散。組織中水的擴散率與組織的細胞結構和細胞膜的完整性成反比[11]。水分子在敏感梯度場方向上擴散越自由，則在擴散梯度場施加期間擴散距離越大，經歷的磁場變化也越大，組織的信號衰減越明顯。實際上，DWI就是通過測量施加擴散敏感梯度場前后組織發生的信號強度變化，來檢測水分子在組織中擴散的遷移率，以此間接反映組織微觀結構的特點及變化。DWI是目前在人體內進行水分子擴散測量與成像的唯一影像學方法。

表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient,ADC）可以量化水分子的流動性，通常由兩組不同b值的DWI圖像之間的信號強度衰減來計算。一般而言，水擴散率在正常乳腺實質中相對較高，在實性良性病變中較低，而惡性病變由于新生血管多，細胞密度高，導致水擴散受限，ADC值顯著降低[12-13]。ADC不僅可以評估乳腺疾病的良、惡性，而且有助于區分腫瘤亞型。Choi等[14]發現較低的ADC值與較高的細胞增殖能力顯著相關（基于Ki-67增殖指數），這點也在其他研究中得到證實[15-17]。Jiang等[18]發現：細胞密度和ADC值之間呈強負相關。比如乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）由于細胞密度較低，通常表現出比浸潤性癌更高的ADC值[14,17]。多項研究指出：術前診斷為DCIS的病變在手術切除后可能升級為侵襲性疾病，通常未升級組的ADC值高于升級組[19-21]。另外，部分研究還發現雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性乳腺癌患者的ADC值可能較低[14，22-23]。

此外，對13項研究（1 487個腋窩淋巴結）的薈萃分析表明：轉移性淋巴結的ADC值總體上低于非轉移性淋巴結，DWI的靈敏度和特異度分別為0.830和0.820[24]。

2 DWI對乳腺癌的篩查效能

DCE-MRI是目前乳腺癌檢測最敏感的方法之一。一項包括44項研究的薈萃分析表明：DCE-MRI的混合靈敏度為0.900，特異度為0.720[25]。而DWI最初是作為DCE-MRI的補充方案，以提高對乳腺癌診斷準確度，尤其是特異度。隨著DWI技術的不斷成熟，其作為DCE-MRI替代方案的實用性逐漸顯露。目前用于乳腺癌篩查的DWI方案大致分為4種，DWI、DWI+T1WI、DWI+T2WI、DWI+TIWI+T2WI。2010 年，Chen等[26]對13項DWI診斷性能單項研究的薈萃分析表明：在區分惡性和良性病變（總共964個乳腺病變，惡性615個，良性349個）方面，DWI的混合靈敏度為0.840，特異度為 0.790。Yabuuchi等[27]使用 DWI+T2WI方案，其靈敏度為0.500，特異度為0.950。Kazama等[28]同樣使用DWI+T2WI的方案，靈敏度為0.740，特異度為 0.930。Trimboli等[25]研究中，由 T1WI、T2WI和 DWI共同組成的平掃方案在乳腺癌檢測中的靈敏度為0.770，特異度為0.900。Telegrafo等[29]對280例患者采用DWI+T2WI方案，最終靈敏度為0.940，特異度為0.790。Shin等[30]使用包括高b值的DWI和T1WI的非增強磁共振方案，其靈敏度為0.916，特異度為0.864。Bickelhaupt等[31]研究中DWI+T2WI靈敏度為0.917，特異度更是達到0.962。而McDonald等[32]指出DWI+T1WI+T2WI的綜合方案，其靈敏度僅為0.450，特異度為0.910，靈敏度和特異度差異較大可能是由于此項研究的樣本僅為48例。2017年，Kang等[33]發現在有乳腺癌史的患者中，DWI+TIWI聯合方案的靈敏度為0.930，特異度為0.940，而這項研究共納入343例患者，相比之前的研究，該結果更具代表性。2019年，Bu等[34]將DWI聯合T2WI的非增強MRI方案用于致密型腺體的女性乳腺良、惡性病變檢出，最終納入樣本167例，靈敏度為0.937，特異度為0.840，同樣具有一定代表價值。2020年，Rotili等[35]對378例婦女的705個乳房進行單項DWI診斷，研究最終表明：單項DWI對乳腺癌篩查的靈敏度為0.870，特異度為0.905。Yang等[36]采用DWI的方案（T2WI作為排除單純性囊腫的基礎方案），對526例女性患者乳腺癌進行篩查，其靈敏度為0.968，特異度為0.860。這些研究證實了不論是哪種DWI方案，與DCE-MRI相比，兩者在乳腺癌篩查效用的多項評價指標中都表現出了一定的診斷效能，甚至DWI的特異度高于DCE-MRI，但差異無統計學意義。

近年來，影像組學和深度學習在乳腺癌診療、篩查方面的研究引起廣泛關注。2012年，Lambin等[37]首次提出影像組學這一新興概念。影像組學主要通過對圖像進行高通量的特征提取和篩選，提供有關疾病的生物學信息，構建風險預測和評估模型，指導臨床決策。Bickelhaupt等[38]對乳腺癌的診斷進行了基于DWI的影像組學定量分析發現：與放射科醫師的目視檢查相比，兩者結合的模型具有更好的診斷效能，并且引入ADC值后，模型的診斷效能進一步改善。2015年，深度學習作為機器學習的另一分支進入公眾視野，它同樣是以高通量特征提取為基礎，不同的是，影像組學提取傳統的圖像特征，采用傳統統計學模型來分類和預測；而深度學習則直接使用深度卷積神經網絡（convolutional neural networks,CNN）提取特征，再結合全連接層完成分類和預測[39]，其學習過程的實質是利用海量的樣本數據訓練，學習更精準的特征，在測試新數據時作出正確決策。Feng等[40]將深度學習的方法引入乳腺病變診斷，發現基于DWI對乳腺癌進行分類的靈敏度為0.769，特異度為0.857，準確度為0.800，而基于深度學習方法的靈敏度為0.846，特異度為0.857，準確度為0.850，預測效能更好。當前，影像組學與深度學習在醫學圖像分析領域取得重大進展，為未來的人工智能發展方向提供了新的思路。

3 DWI與MG對乳腺癌篩查效能的對比研究

MG以低成本的優勢，成為當前女性乳腺癌篩查指南的一級推薦方式，但在Bu等[34]研究中，MG的病灶可見度為67.60%，DWI為96.60%，兩者靈敏度分別為0.463和0.937，診斷準確度分別為0.783和0.935。盡管MG的特異度高達0.988，而DWI僅為0.840，但MG對于乳腺病灶的可見度、靈敏度及診斷準確度卻明顯低于DWI。值得注意的是，ADC值對良、惡性腫瘤的鑒別具有較高的準確性。同時，在病灶的遺漏情況方面，MG遺漏32.39%的病灶，DWI僅遺漏3.41%的病灶，且均為良性。這與Suh等[41]研究中DWI的癌癥檢出率（85.00%～90.00%）高于MG（79.00%～88.00%）的結論一致。Bickelhaupt等[31]研究中，DWI的陰性預測值達到0.920，陽性預測值達到0.930，且靈敏度優于MG。這表明在乳腺病變的評估方面，DWI不僅顯著提高了診斷準確度，并可能減少乳腺良性病變不必要的活檢。

4 DWI與超聲對乳腺癌篩查效能的對比研究

超聲作為一種非侵入性的快速成像方式，在乳腺癌補充篩查中得到廣泛應用。但最近有報告指出，在檢測乳腺隱匿性癌癥（X線攝影未見到病灶）方面，DWI相比超聲似乎具有更高的病灶可見度。Amornsiripanitch等[42]選取了60例MG隱匿性乳腺癌（60例均在DCE-MRI中檢測到，并接受了靶向超聲檢查），其中DWI可見47例，超聲可見38例，DWI可見的惡性腫瘤比超聲多9例（9/60，15.00%）。亞組分析表明：可見度在體積較大的病灶（≥1 cm）、非腫塊強化比例較高的病灶以及偶發性病灶中的差異有統計學意義。年輕女性（＜50歲）的癌癥在DWI檢查中也比在超聲檢查中更易檢出，但差異無統計學意義（74.00%對56.00%，P＞0.05）。另外，先前的一項盲法研究報道DWI特異度為0.910[32]，高于全乳房篩查超聲（0.840）[43]，可能是DWI的病灶可見度與絕經狀態、乳房密度、病變類型或其他病理因素之間均無相關性所致。

5 DWI的不足與發展

DWI作為補充DCE-MRI的一項關鍵改進技術，在檢測和監測乳腺癌方面顯示出良好的前景，但傳統的DWI通常使用單次激發回波平面成像（single-shot echo-planar imaging,ss-EPI）序列，在單次激發期間獲取形成圖像的所有k空間線。在乳腺成像中，因為對大視場（完全的雙乳覆蓋并避免相位纏繞）和有限的矩陣大小（較短的掃描持續時間以保持較高的信噪比）的綜合需求，這項技術容易出現幾何失真和空間分辨率低的問題[44]。為解決這一問題，誕生了兩種高清擴散加權成像（high-resolution DWI,HR-DWI）技術。一種方法是基于k空間分割的讀出分段回波平面成像（readout segmented EPI,rs-EPI）。rs-EPI允許縮短回波間隔和回波序列持續時間，從而減少由于T2WI衰減引起的幾何畸變和磁敏感偽影，顯示出更好的圖像質量和病變顯眼度。但與ss-EPI相比，rs-EPI序列需要更長的采集時間[45]。另一種方法是使用小視野（reduced field-of-view,rFOV）DWI序列，該序列采用特殊的2D選擇性射頻激勵脈沖來減小相位編碼方向的視野，減少獲得高空間分辨率圖像所需的k空間線數量。同時通過縮短讀出時間和抑制脂肪信號，克服卷褶，消除化學位移偽影，從而減少圖像變形[46]。基于這兩項新興技術的高清擴散加權成像，能有效改進圖像模糊變形的缺點，極大地提高乳腺DWI的分辨率及圖像質量。

計算ADC值的前提條件是兩個不同的b值，即擴散敏感性，它可以通過改變磁場梯度的大小和持續時間來控制。較高的b值可以通過抑制正常乳腺組織和降低T2WI的透射效應來改善病變的顯著性。然而，這會導致采集時間延長，信噪比降低，圖像質量下降。Daimiel等[9]提出了合成b值的概念，以期消除這些限制。最終結果表明合成的b值為1 200～1 500 s/mm2時，可以在不增加掃描時間的情況下獲得最好的病變顯著性，尤其是在致密型腺體中。良性病變在b值較低時更為明顯，而惡性腫瘤在b值較高時更易發現。這個結論或許會讓放射科醫師在評估不同性質的乳腺病變時，更關注圖像采取的b值。

6 小結

眾多研究表明：DWI在檢測乳腺惡性腫瘤方面的靈敏度和診斷準確度高于MG[8]，尤其對于致密型腺體；對隱匿性癌癥的可見度優于超聲，與DCE-MRI比較也有相當的診斷效能，DWI還具有采集時間短（通常為2 min）、不需要對比劑等實際優勢[47]，這顯示了DWI作為乳腺癌獨立篩查方式的巨大潛力。然而，由于技術限制，DWI在診斷亞厘米級別和非腫塊型病變的靈敏度有限[48]。未來隨著DWI技術的進步，MRI成像序列的優化，DWI圖像解釋共識的完善，人工智能的廣泛應用，以DWI為主的乳腺癌篩查方案因兼具高靈敏度和低成本，且無需使用GBCA等優點，將具有廣闊的前景。