類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心血管風(fēng)險評估方法研究進(jìn)展

吳天進(jìn) 張園 黃薇 吳騰 應(yīng)振華

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫病，是風(fēng)濕免疫病中常見的疾病之一。感染、飲食、微生物、遺傳及環(huán)境等因素都可能是人體免疫系統(tǒng)被異常激活的原因。不同類型的免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8等，則會進(jìn)一步促進(jìn)炎癥過程[1]，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和血管翳的形成。隨著疾病進(jìn)展，后期還會出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨和軟骨的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。在中國，RA的患病率為0.42%[2]，RA患者心血管事件的發(fā)生率達(dá)12.70%[3]，是正常人群的1.5～2.0倍；2005—2014年，美國RA患者并發(fā)心力衰竭、急性心肌梗死以及房顫的數(shù)量顯著增加[4]。同時，并發(fā)心血管疾病也是導(dǎo)致RA患者死亡的主要原因[5]。慢性、全身性炎癥所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷是發(fā)生動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)[6]，也被認(rèn)為是RA患者心血管風(fēng)險增加的主要原因。

對于RA患者來說，高血壓、高血脂等傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險因素不能解釋全部的風(fēng)險[7]，RA引發(fā)的炎癥反應(yīng)也會導(dǎo)致心血管風(fēng)險增加。因此，在RA的長期治療過程中，對心血管疾病的預(yù)測和處理變得愈發(fā)重要，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）指南建議對所有RA患者進(jìn)行心血管風(fēng)險評估[8]，這將有助于及時發(fā)現(xiàn)中高風(fēng)險的RA患者，采取合適的干預(yù)措施以減少心血管事件的發(fā)生。

1 心血管風(fēng)險評估算法

1.1 系統(tǒng)性冠脈風(fēng)險評估（systematic coronary risk evaluation,SCORE） SCORE項目是基于各項研究的結(jié)果所開發(fā)的心血管風(fēng)險評估算法，在臨床工作中可以對患者的心血管風(fēng)險進(jìn)行評估。作為一種風(fēng)險評分系統(tǒng)，SCORE主要作用是評估一般人群在10年內(nèi)首次發(fā)生冠心病、中風(fēng)以及其他閉塞性動脈疾病和心源性猝死等致命性心血管事件的風(fēng)險[9]。但SCORE評分對RA患者的心血管風(fēng)險評級卻不盡樂觀[10]，通常會低估RA患者的心血管風(fēng)險[11]。2021年，SCORE2算法改進(jìn)了對高危人群的識別[12]，顯著提高了除亞臨床動脈粥樣硬化外其他心血管事件風(fēng)險的識別評估能力，被推薦為RA患者心血管風(fēng)險評估的常用算法[13]。

1.2 Q-風(fēng)險評估算法（QRISK評分） 2007年開發(fā)的心血管疾病預(yù)測算法QRISK1，除考慮年齡、血壓、吸煙史等傳統(tǒng)風(fēng)險因素外，還涉及到患者的經(jīng)濟(jì)狀況、抗高血壓的治療等[14]；QRISK2在QRISK1基礎(chǔ)上將患者的個人病史，如RA、慢性腎病以及房顫等疾病史作為評估指標(biāo)，因此在一般人群中識別高心血管風(fēng)險事件和對高危人群的識別準(zhǔn)確性均較高[15]。但在RA患者中，QRISK2的評分預(yù)測同樣存在高估RA患者心血管風(fēng)險的問題[11]，即使加入了CRP這一危險因素后，也無法提高QRISK2對RA患者心血管風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性[16]。

1.3 弗拉明漢（Framingham）評分 Framingham評分是目前評估一定時間內(nèi)（如未來5年）發(fā)生冠心病概率應(yīng)用最廣泛的算法之一，主要評估因子包括性別、年齡、血壓、血脂和糖尿病史等。Framingham評分對一般人群評估效果良好，但同樣沒有考慮到RA患者，也未納入體重指數(shù)、心血管疾病家族史以及目前正在使用的降壓藥物等因素[17]。Crowson等[18]對525例RA患者和536例正常人群的研究發(fā)現(xiàn)：Framingham風(fēng)險評分能較好評估正常人群，但大大低估了RA患者的心血管風(fēng)險，實際觀察到的心血管事件比預(yù)測高出1.8倍。這種差異在女性、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）陽性以及ESR持續(xù)升高的患者中更為明顯。這說明，評估RA患者的心血管風(fēng)險，除要納入傳統(tǒng)的風(fēng)險因素外，識別與心血管風(fēng)險增加的其他因素也很重要；RA相關(guān)的檢驗及檢查指標(biāo)可能也在增加心血管事件中發(fā)揮了作用，而這些指標(biāo)并沒有體現(xiàn)在Framingham評分當(dāng)中。

1.4 雷諾茲風(fēng)險評分（Reynolds risk score,RRS） 炎癥是RA患者心血管事件增加的原因之一。作為心血管事件風(fēng)險評估模型，RRS保留了傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險因素如高血壓、吸煙史、年齡等指標(biāo)，還加入了糖化血紅蛋白和CRP等指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)：RRS算法將40%～80%的中風(fēng)險女性重新分類為更高風(fēng)險或更低風(fēng)險人群[19]；但對無心血管疾病史的RA患者進(jìn)行評估時，RRS和Framingham評分一樣低估了心血管風(fēng)險[18]。

1.5 心血管風(fēng)險預(yù)測擴(kuò)展評分（expanded risk score for cardiovascular disease in RA,ERS-RA） 為改進(jìn)心血管評估方法對RA患者評估效果不佳的問題，ESR-RA除納入傳統(tǒng)的心血管危險因素外，還增加了RA疾病活動度指數(shù)、殘疾、激素使用史和病程等因素，使得ESR-RA對RA患者的預(yù)測效果得到顯著提升[20]。Ljung等[21]對3個RA患者隊列進(jìn)行了為期10年的隨訪，在觀察到的心血管風(fēng)險＜10%的患者中，預(yù)測風(fēng)險與觀察風(fēng)險基本一致；但在高危人群中該方法也會低估RA患者的心血管風(fēng)險。研究還發(fā)現(xiàn)：缺乏患者吸煙史等數(shù)據(jù)，也會導(dǎo)致預(yù)測風(fēng)險值偏低[22]。可見ESRRA依然存在低估RA患者心血管風(fēng)險的問題。

2 提高RA患者心血管風(fēng)險評估準(zhǔn)確性的相關(guān)方法

2.1 EULAR對RA患者心血管評估方法的建議 EULAR對RA患者心血管的管理給出了10條建議，其中之一是在沒有國家指南的情況下，推薦使用SCORE評分。如果存在病程超過10年、RF和/或抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide,CCP）抗體陽性、嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等至少2個標(biāo)準(zhǔn)，則建議心血管風(fēng)險評估值乘1.5[8]。此外EULAR還建議患者每5年至少進(jìn)行1次心血管風(fēng)險評估，如治療發(fā)生重大變化，應(yīng)重新評估，同時建議患者接受頸動脈超聲檢查[23]。這些建議一定程度上幫助醫(yī)療工作者更好地去評估RA患者心血管事件的發(fā)生率。但Karpouzas等[24]在評估各種風(fēng)險計算方法的性能時發(fā)現(xiàn)：EULAR的指南建議對風(fēng)險評分進(jìn)行調(diào)整并沒有顯著改變被判斷具有心血管風(fēng)險的患者數(shù)量。

2.2 頸動脈超聲 頸動脈超聲是目前評估患者動脈粥樣硬化風(fēng)險的常用工具之一。Corrales等[25]檢查了327例既往無心血管疾病史的RA患者，有161例在超聲檢查時發(fā)現(xiàn)了頸動脈斑塊；被SCORE評為低、中風(fēng)險的146例患者，也因此被重新劃分為高風(fēng)險；QRISK評分有35例被重新劃分成高風(fēng)險。同時被SCORE評為中風(fēng)險的患者，超半數(shù)在做頸動脈超聲檢查時存在異常[26]。可見，行頸動脈超聲篩查，有助于提高臨床工作中對RA患者心血管風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性分類。

2.3 超聲心動圖 因價格低廉、操作方便快捷，超聲心動圖逐漸成為評價心臟功能的常用工具之一，主要用于心臟瓣膜疾病、心臟病、心包積液等的診斷。研究發(fā)現(xiàn)：RA與心力衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)，RA患者與非RA患者相比，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險增加了21%。并且炎癥水平越高，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險也越高[27]。同時，與普通人群相比，RA患者發(fā)生左室舒張功能不全的發(fā)生率較高。使用超聲心動圖可以對RA患者的收縮和舒張功能進(jìn)行評估，因此有助于早期發(fā)現(xiàn)存在心功能下降的RA患者，以便及時予以治療[28]。

2.4 無創(chuàng)動脈健康檢查 Scanlon等[29]檢查了50例RA患者的肱動脈反應(yīng)性、主動脈增強(qiáng)指數(shù)、脈搏波速、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、頸動脈斑塊存在情況，并對這些患者的關(guān)節(jié)壓痛或腫脹計數(shù)、臨床疾病活動指數(shù)和健康評估問卷等進(jìn)行研究。與美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會（American Heart Association/American College of Cardiology,AHA/ACC）制定的心血管評估指南相比，動脈健康檢查對RA患者的心血管疾病風(fēng)險識別能力更佳；超半數(shù)被AHA/ACC評估為低危或者中危的患者，在無創(chuàng)動脈檢查中也發(fā)現(xiàn)了斑塊的存在。

2.5 RA相關(guān)抗體 抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated protein antibody,ACPA）等相關(guān)抗體的檢測已在臨床中普遍使用，并且被納入新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)評分中。ACPA是一類含有瓜氨酸化表位自身抗體的抗體統(tǒng)稱，抗CCP抗體是其中之一。研究證明：ACPA會作用于心肌表達(dá)的瓜氨酸蛋白，減少心肌細(xì)胞中鈣的釋放，導(dǎo)致舒張功能障礙[30]。同時，RF、抗CCP抗體也與心血管風(fēng)險的增加有關(guān)[31]。Norouzi等[32]對135例RA患者進(jìn)行自身抗體及超聲心動圖檢測后發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體的水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。RA的其他標(biāo)志物抗體，如抗氨甲酰化蛋白和抗丙二醛-乙醛加合物，也會引起內(nèi)皮功能障礙，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[33]。因此在臨床工作中對RA患者進(jìn)行檢查時，除關(guān)注RA相關(guān)抗體對患者的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估功能外，也不能忽視其對心血管風(fēng)險的影響。

2.6 心血管磁共振檢查 心血管磁共振可以評估心肌和血管功能。在心臟疾病的診斷中，磁共振越來越成為一種不可或缺的檢查方法。Ntusi等[34]通過磁共振檢查發(fā)現(xiàn)：和正常人群相比，RA患者左心收縮功能、左室容積等差異不明顯，但主動脈擴(kuò)張性和脈搏波速等顯示異常，提示RA患者存在血管受損。因此，對早期或亞臨床患者行心血管磁共振檢查，可成為RA的必要預(yù)防措施。

2.7 瘦素 瘦素由脂肪組織的分泌，在人體中參與能量代謝。研究表明：瘦素會誘導(dǎo)IL-6等促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步促進(jìn)了全身的炎癥反應(yīng)，并且與RA的疾病活動顯著相關(guān)[35-36]。Chen等[37]對223例RA患者1年多的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：瘦素水平較高的RA患者，心血管事件的發(fā)生率和死亡率也較高。提示瘦素水平可成為未來評估RA患者心血管風(fēng)險的新指標(biāo)。

3 小結(jié)

綜上所述，RA并發(fā)心血管疾病會導(dǎo)致死亡率增加，是目前RA患者面臨的主要問題。對RA患者心血管風(fēng)險進(jìn)行評估，有助于發(fā)現(xiàn)高危及中危患者，為采取早期干預(yù)、減少心血管事件發(fā)生提供依據(jù)。目前廣泛使用的心血管評估算法如SCORE、Framingham評分和QRISK2等，幾乎都存在低估或高估RA患者心血管風(fēng)險的問題。與一般人群相比，上述算法對RA患者的心血管事件預(yù)測準(zhǔn)確性不高。因此，RA患者心血管風(fēng)險篩查需要采取綜合全面的方法，在預(yù)測算法的基礎(chǔ)上，使用超聲、影像學(xué)及其他血清學(xué)檢查等輔助手段可改善預(yù)測的準(zhǔn)確性。臨床上要結(jié)合患者的實際情況，使用更適合RA患者的評估方法，從而進(jìn)行更個性化的指導(dǎo)及預(yù)防。