基于痰瘀理論探討動脈粥樣硬化的發病機制

江勉君，史忠亮，古惠文，郭力恒

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是膽固醇酯堆積于血管壁形成粥樣硬化斑塊而導致血管壁增厚和管腔狹窄的一種慢性炎癥改變，與心血管疾病密切相關，同時也是高血壓、腦卒中、慢性腎臟病等疾病的重要致病因素。《中國心血管健康與疾病報告2019》調查顯示[1]，動脈粥樣硬化類心血管病死亡人數占居民疾病死亡人數的比例超過40%，患病人數為3.30億人。其中包括高血壓病人2.45億人，下肢動脈硬化病人4 530萬人，腦卒中病人1 300萬人，冠心病病人1 100萬人。動脈粥樣硬化的發病率高，且呈逐年上升趨勢，對人民健康和國家醫療造成了沉重的負擔。中醫學雖無“動脈粥樣硬化”的病名，但根據動脈粥樣硬化病理變化及臨床表現，可將其歸屬于痰證、瘀證、脈痹等范疇[2-3]。痰濁、瘀血是動脈粥樣硬化發生與發展的關鍵，痰瘀互結、損傷脈道是動脈粥樣硬化的重要病機。本研究探討痰瘀理論與動脈粥樣硬化發病機制的關系，希望對提高中醫藥治療動脈粥樣硬化的療效及科學性有所裨益。

1 動脈粥樣硬化痰瘀互結的發病機制

1.1 痰瘀互結的古籍認識 《景岳全書》記載：“痰即人之津液，無非水谷之氣所化……若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血氣即成痰涎”[4]。脾主運化，為氣血生化之源，脾失健運，清濁升降失司，則氣不化津，津從濁化，而成痰濕。《醫學正傳》所述：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”[5]。痰性黏滯，滯于血脈，留而不去，凝聚成塊，導致血液凝滯，血液運行失常，瘀血內生。隋·巢元方所著《諸病源候論·諸痰候》載：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水結聚而不消散，故能痰也”[6]。瘀血形成可進一步阻礙氣機，影響氣血運行，傷及脾胃之時，可致脾氣虛損，脾運失司，則水液代謝出現障礙，以致水濕內停而為痰。由此可見，津敗而成痰，痰積入脈而為瘀濁，又瘀阻脈道，可使飲聚而生痰，故痰瘀相互影響，交互為患，成痰瘀壅滯之勢。痰濁壅塞脈道，痰借血體，血借痰凝，滯而為瘀，膠結血脈。“脈為血府”[7]，具有通行氣血、約束氣血并滲灌氣血的作用。痰瘀互結于血脈，易致血液凝聚或脈管拘攣，造成氣血運行不暢，久則導致脈道狹窄、閉塞。

1.2 痰、瘀的現代醫學認識 從解剖形態和致病特點的角度看，“痰”與動脈粥樣硬化形成過程中出現的含脂質小滴的黃色條紋、脂質斑塊相似，為半液體狀脂質混合物，都具有重濁、黏滯、渾穢的特性。研究發現，痰濁證病人的膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)較其他證型高[8-9]。TC、TG、LDL等升高引起的高脂血癥是痰濁的物質基礎[10]，而脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[11]。動脈粥樣硬化形成過程中出現的血液高凝狀態[12]、血行不暢、血栓及血管堵塞等表現都屬于“瘀血”范疇。研究發現，血瘀證病人具有全血黏度高、血小板活化增強、纖溶系統失衡等表現[13-14]。血液流變學異常、血液循環障礙及血液理化性質改變為血瘀證的生化基礎[15]。從各自的理化性質角度來看，痰與瘀雖非同物，卻是同源。痰是疾病的物質基礎和表現形式，屬于病理性生化物質在體內堆積的結果。痰在人體堆積的過程是一個量變過程，物理化學性質未發生質變之前尚不是主要的致病因子。瘀則是病理性生化物質的物理化學性質和生物學功能發生了改變，伴有相關細胞形態結構和功能變化[16]。脈為“奇恒之腑”[7]，中空有腔、與心肺相連，為運輸與容納氣血的通道，類似于現代解剖學中的血管。“奇恒之腑”具有“藏精氣而不瀉”的特點[7]，表現為脈具有保持血液量和質相對恒定的能力，相當于現代醫學中血管系統具有維持血管內環境平衡的功能。脂質代謝紊亂促使血管內皮細胞發生炎癥反應，使得血小板黏附和聚集，進而導致血流減慢。血流速度改變容易損傷血管內皮細胞，促進血栓、斑塊形成并破潰、鈣化，使動脈內膜增厚，血管硬化，造成循環障礙。

1.3 痰瘀互結、損傷脈道貫穿動脈粥樣硬化的發病全過程 從中醫的角度看，可以將動脈粥樣硬化發病過程分為“濁、痰、瘀、閉”4個階段[17]。“濁”指血液成分發生改變，動脈粥樣硬化病人脂代謝異常，血漿脂質水平升高，血液黏稠度增加，血液流變學改變。“痰”階段類似于纖維斑塊形成階段：血漿中LDL在血管內皮下被氧化修飾成為氧化型低密度脂蛋白(oxidation modifies LDL，ox-LDL)，和TC等脂蛋白沉積于動脈內膜，誘發巨噬細胞和平滑肌細胞聚集吞噬脂質，生成泡沫細胞，形成早期粥樣硬化病變的脂質條紋，巨噬細胞通過氧化LDL，促進脂質條紋發展成纖維斑塊。“瘀”階段類似于附壁血栓、粥樣斑塊形成階段：白細胞的黏附、聚集，血小板活化因子激活血液中的血小板，促使血小板黏附、聚集于血管內膜上，形成附壁血栓。血小板釋放出細胞因子使血管平滑肌細胞增生，加上ox-LDL的細胞毒性及平滑肌細胞和內皮細胞產生的氧自由基的作用，纖維斑塊內的泡沫細胞發生損傷和壞死性改變，逐步演變成為粥樣斑塊。粥樣硬化早期易損斑塊經過一定時間成長，逐漸纖維化，影響血流的通暢。粥樣斑塊的形成過程體現中醫的因痰致瘀，痰濁黏滯于動脈之內，留而不去，痰濁、瘀血交結成塊的過程。另外，動脈粥樣硬化前期全血黏度高，血液流變學改變也屬于“瘀”的范疇，“濁”“瘀”階段互有交叉。“閉”指血管閉塞：粥樣斑塊內膜表面發生破潰即可形成粥樣潰，破潰后的粥樣物質進入血液循環后形成栓子，梗塞血管；粥樣斑塊破潰、鈣化，血栓形成會進一步損傷內膜，引起大型肌彈力纖維型動脈，如主動脈，以及中型肌彈力纖維型動脈，如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、腸系膜動脈和肢體各動脈阻塞。這四個階段是環環相扣，互相影響的，不能割裂、孤立地看待。在動脈粥樣硬化發生發展過程中始終有痰、瘀的存在，從脂蛋白沉積于內膜，到脂質條紋、纖維斑塊以及粥樣斑塊的形成，整個過程都對動脈內膜有影響，對動脈內膜有損傷。

2 痰瘀同治是治療動脈粥樣硬化的關鍵

中醫認為，動脈粥樣硬化的形成原因一方面是飲食不節，另一方面是臟腑功能失調[18]。其病位在血脈，以腎、肝、脾三臟虛損為根本，因痰濁、瘀血等實邪致病。痰瘀既可獨立致病，又可互為因果、互結致病，僅去其一，難以根除，故必須痰瘀同治。痰瘀同治可通過改善血脂代謝及血液流變性、抗氧化和修復血管內皮功能，以達到防治動脈粥樣硬化的目的[19]。痰瘀同治藥物如丹蔞片，具有寬胸通陽、化痰散結、活血化瘀的功效，用于治療痰瘀互結所致的胸痹心痛。研究顯示，丹蔞片在動脈粥樣硬化大鼠中，能夠降低血漿內皮素、血管緊張素Ⅱ水平，抑制巨噬細胞表達、斑塊進展和炎癥反應，提高一氧化氮合酶濃度，從而改善血管內皮功能[20-21]。將219例非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人隨機分成兩組，發現在西藥治療基礎上給予丹蔞片可改善心肌缺血、降低膽固醇，改善其臨床預后[22]。丹蔞片被《急性心肌梗死中西醫結合診療指南》[23]推薦為痰瘀互結型AMI的治療用藥。

2.1 痰瘀同治能改善內皮損傷 內皮細胞損傷在動脈粥樣硬化的發病機制中起著重要作用，也是由痰致瘀的主要病理特征[24]。內皮細胞通過分泌功能調節血管張力、維持血液平衡，不僅是血液與血管壁間的重要屏障，也是眾多動脈粥樣硬化危險因子作用的重要靶點。一氧化氮(nitric oxide NO)作為最重要的內皮源性血管舒張因子，其減少會引起血管張力的失衡，從而損傷內皮細胞，導致其調節血管壁張力的功能下降。血管內皮細胞中核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)激活炎癥是血管內皮細胞受損的始動機制之一。痰瘀同治方[18]可顯著調節NO含量，以到達防止血管痙攣和血小板的聚集的目的，還可顯著降低血漿內皮素含量，緩解冠狀動脈痙攣，從而起到緩解冠心病急性發作癥狀和預防冠心病病情加重的作用。痰瘀同治方[25]可抑制 NF-κB的活化，其主要機制是通過阻斷NF-κB信號通路，從而降低下游靶基因胞間黏附分子-1表達，減輕炎癥反應，進而發揮抗動脈粥樣硬化作用。研究發現，脂泰膠囊[26]能降低一氧化氮合酶及內皮素mRNA的表達，減輕高脂狀態下的內皮損傷。

2.2 痰瘀同治能改善脂質代謝紊亂 脂質代謝紊亂能促進動脈粥樣硬化進程[27-28]，也是痰瘀共同致病的機制之一。研究表明，LDL是動脈粥樣硬化脂質沉積的主要來源，細胞內膽固醇積累是由ox-LDL增多引起的[29]。此外，LDL、TG以及TC水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低與動脈粥樣硬化的發生發展也密切相關[30]。HDL能夠保護內皮依賴性血管的舒張反應，而其余血清膽固醇水平升高則會損傷血管內皮功能。鄧老從“心脾相關”理論出發，在此基礎上提出“痰瘀相關”的鄧老冠心方，臨床療效顯著[31]。其膠囊制劑冠心膠囊[32]能夠減少載指蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化斑塊面積。實驗研究發現，痰瘀同治方可顯著降低實驗性動脈粥樣硬化及高脂血癥家兔血清TC、TG和LDL等的含量，升高HDL含量，同時還可降低纖維蛋白原含量、血漿黏度及全血黏度，改善血液流變性等理化指標[33]。另有研究表明，祛痰化瘀方伊瑞膠囊可以降低總主動脈和主動脈根的斑塊面積，其作用機制是伊瑞膠囊可通過降低TC、LDL-C、TG和LDL-C的氧化修飾(ox-LDL)來影響血清脂質譜；此外，高脂飲食誘導的正常T細胞表達和分泌會隨著伊瑞膠囊的服用而下降，相關炎性因子的表達也會受到抑制[34]。這些結果均表明，伊瑞膠囊能夠減少動脈粥樣硬化斑塊，主要是通過調節脂質分布和抑制炎癥的方式。劉影等[35]用自擬化瘀祛痰方治療痰瘀型原發性高脂血癥90例，臨床效果顯著。

3 小 結

傳統中醫藥以整體觀念、辨證論治為指導，其處方用藥療效顯著，具有因人制宜，靈活組方，副作用小的優勢。近年來，中醫藥以痰瘀同治為原則的處方用藥在治療動脈粥樣硬化中發揮著獨特作用。痰瘀同治藥具有改善血管微循環，增加血流量，降低血黏度，抗炎、降低膽固醇等作用[36]。動脈粥樣硬化的中醫治療從單純的活血化瘀，逐漸轉變為從痰論治、痰瘀同治，并輔以疏肝健脾化痰等。痰瘀在動脈粥樣硬化發病中起重要作用，本研究通過論述痰瘀理論與動脈粥樣硬化發病機理之間的關系，以期為臨床治療提供理論依據。此外，中醫藥治療動脈粥樣硬化雖已取得一些研究進展，但這方面的大型臨床研究仍比較缺乏，研究資料尚不充分仍需繼續深入研究。