體外循環條件下心肌損傷保護策略的研究進展

屈 林，王志斌，龔魚湄，楊新衛

體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)的發明促進了心臟外科手術的發展。由于體外循環手術過程中心臟與循環脫離，不可避免地導致了心肌的缺血缺氧。此外，缺血再灌注也可加重組織損傷和器官功能障礙的程度。隨著體外循環裝置、外科手術技能等的不斷改進，體外循環心內直視手術的發展，病人術后并發癥及死亡率大幅度下降。但是，體外循環介導下的心肌缺血再灌注損傷及相應的心肌保護策略仍然是當今心血管外科研究的熱點話題。本研究將對此領域的研究進展進行綜述。

1 體外循環下心肌損傷基本機制

除了手術時的機械性損傷，體外循環與主動脈阻斷是體外循環心肌受損的主要原因[1]。體外循環時血液成分暴露于氧合器、硅膠管道等非生理性管道，誘發系統強烈的級聯式炎癥反應損傷心肌細胞；除此之外，當心臟停搏、脫離體循環時可引起心肌缺血、缺氧，再灌注時血液重新回到體內進一步增加了心肌損傷，誘發心律失常、心肌可逆收縮功能障礙(心肌頓抑)、內皮細胞功能失調、心肌細胞死亡等更為嚴重的心肌缺血后功能障礙[1-2]。研究發現，缺血性心肌損傷的主要發病機制為高能磷酸鹽的損耗及細胞內鈣離子紊亂[3]。而缺血再灌注損傷最主要的病理生理機制是各種誘發因素引起的線粒體通透性轉換孔道的開放，從而導致線粒體破裂，啟動線粒體凋亡程序[1]。因此，在防治體外循環相關性心肌損傷時，需要在減少炎性損傷的同時，降低心肌缺血再灌注損傷。

2 心肌保護措施

2.1 降低全身及局部炎癥反應

2.1.1 抑肽酶 抑肽酶是從牛肺組織中提取的天然絲氨酸蛋白酶抑制劑，于20世紀60年代首次用于胰腺炎的治療[4]。由于其可以抑制引起炎癥反應的激肽釋放酶，曾被測試作為體外循環潛在的抗炎藥物，并證實可以顯著降低心臟手術圍術期的出血，并因其具有減少失血及保護心臟的作用，多年來被運用于體外循環心臟手術中[5-6]，其基本機制為抑制血管舒緩素和纖溶酶，降低接觸激活的水平和纖維蛋白溶解；抑制補體激活，降低血中白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎性因子水平，發揮抗炎作用[7]。研究發現，抑肽酶可降低冠狀動脈旁路移植術(CABG)病人心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(TnT)、乳酸脫氫酶水平[8]。然而，近年來抑肽酶在心臟外科的使用備受爭議。2007年加拿大一項研究抗纖維蛋白溶解藥的血液保護效果隨機臨床試驗表明，與其他止血劑比較，抑肽酶具有更好的止血功效，但是使用抑肽酶的病人30 d內死亡風險率增加了50%，因此，心臟手術一度停用抑肽酶[3]。

2.1.2 皮質類固醇 皮質類固醇運用于心外科手術已有40多年的歷史，其對體外循環所致炎癥反應的防治效果獲得廣泛認可[2]。圍術期給予皮質類固醇，能夠減少補體的激活，而術中、術后產生的炎性因子如TNF-α、IL-6降低、白細胞介素-10(IL-10)升高，使心肌細胞受到因炎性介質所造成的損傷減輕。研究發現，術中應用激素可顯著降低術后心房纖顫發生率，改善心臟指數和肺毛細血管楔壓[9]。盡管如此，激素的臨床使用效果仍然存在爭議，Toft等[10]研究表明，激素的使用可降低毛細血管漏和退熱，但是對術后輔助通氣時間和重癥監護室病人的出院率沒有明顯益處。也有臨床實驗證明，皮質類固醇的應用對疼痛評分、最大呼氣峰值、止痛劑的用量影響較小，且在術后應用皮質類固醇的前8 h有血糖升高[3]。

2.1.3 抗氧化劑 由于體外循環心臟手術耗竭了維生素C、維生素E(一種脂溶性連鎖中斷抗氧化劑)等氧自由基清除劑，缺血再灌注過程中，活化的中性粒細胞釋放的氧自由基可導致細胞損傷[11]。動物實驗研究驗證了外源性的抗過氧化劑的功效，例如甘露醇、別嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸等均可避免或減弱氧自由基介導的損傷[2]。用超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，包括自由基清除劑，灌注心臟移植的動物模型，取得了良好的實驗結果。用含血停搏液取代晶體停搏液可減弱心肌缺血再灌注損傷，因為在紅細胞內存在氧自由基清除劑[12]。CABG病人術前單獨服用維生素E[13]或是與維生素C、別嘌呤醇合用，術后心肌功能都可得到改善，并可降低圍術期發病率[14]。然而，很多臨床試驗并沒有得出使用抗氧化劑的顯著優勢，因此，抗氧化劑并沒有作為心臟手術常規的治療方案[2]。

2.1.4 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑可使心肌細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，增加細胞內鈣離子，增強心肌收縮力，最終使心排血量增加；通過升高血管平滑肌細胞內cAMP含量舒張周圍血管，從而降低體循環血管阻力；米力農是3型磷酸二酯酶抑制劑，將其運用到CABG手術病人，可減少炎性因子IL-6及白細胞介素-1β(IL-1β)水平，增加胃腸灌注，降低內毒素產生[2，15-16]。

2.1.5 白細胞過濾 體外循環心臟手術后，在心臟、肺、腎臟等器官中聚集大量白細胞和血小板，其與器官功能損傷呈正相關。白細胞的激活(尤其是中性粒細胞)，在體外循環炎癥反應中扮演重要角色。白細胞過濾使激活的白細胞在通過濾網時被濾除，減輕或避免全身炎癥反應及心臟、肺等器官的再灌注損傷。盡管有許多的臨床實驗證實白細胞過濾使多種器官損傷標志物有所降低，但是絕大多數未能得出統計學上顯著改善臨床難題的結論，例如術后腎功能恢復、器官移植病人的排異反應，術后機械通氣的持續時間等[17-18]。研究證明，對于術前肺功能障礙病人使用白細胞過濾可取得一定的療效[19-20]。目前，仍沒有強有力的證據證明可以將白細胞過濾作為體外循環心臟手術常規的抗炎療法。

2.2 預防或減輕心肌缺血再灌注損傷

2.2.1 心肌缺血預處理 缺血預處理(ischemic pre-conditioning，IPC)即心肌對一次或反復幾次短暫缺血再灌注產生的快速適應現象，且能提高心肌對隨后缺血較長時間的耐受，是一種內源性心肌保護作用[21]。主要表現為縮小梗死心肌面積，保護冠狀動脈內皮細胞和心肌細胞超微結構，降低缺血再灌注后心律失常發生率，對抗心肌頓抑狀態[22-23]。目前，IPC對心肌保護作用的原理尚未明確，其可能的機制為：短暫缺血時心肌內產生的兒茶酚胺，通過激活α-腎上腺素受體活化G蛋白，活化的G蛋白激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，并使PKC由胞質轉移到胞膜，在心肌持續缺血時，其胞膜上活化狀態的PKC使5′-核苷酸酶磷酸化，引起鉀離子通道開放，動作電位時程縮短，降低心肌ATP能耗，減輕心肌酶的漏出，減少氧自由基的損害，最終降低心肌缺血/再灌注損傷[24-25]。

2.2.2 心肌缺血后處理 缺血后處理(ischemic post-conditioning)即對缺血心臟實施供血重建前，給予多次短暫缺血/再灌注處理可以減少心肌缺血再灌注損傷。研究證明，缺血后處理可以縮小心肌梗死面積、減少再灌注引起的心律失常、改善心肌收縮功能等心肌保護作用[22]。其基本保護心肌的機制：①減輕過氧化損傷。間歇地、緩慢地復灌可刺激細胞內抗氧化酶和自由基清除劑的生成，同時減少局部血流，即是減少再灌注時生成氧自由基的底物，維持自由基的生成與清除的平衡狀態[26-27]。②抑制中性粒細胞活化。中性粒細胞的活化、黏附、聚集，是心肌缺血-再灌注損傷的關鍵步驟之一。缺血后損傷可減少氧自由基的堆積，抑制中性粒細胞的活化[26]。③改善微循環。微循環是缺血/再灌注時最易發生功能障礙的部位。心肌缺血后通過緩慢升高冠狀動脈內灌注壓，改變再灌注早期冠狀動脈內流體力學，減弱血流對血管壁的剪切應力，增加血管舒張因子，舒張血管，減少炎性細胞聚集，減少血管內皮和組織的損傷，從而縮小心肌梗死面積[27]。

2.3 停跳液處理

2.3.1 在停跳液中加入底物或藥物 過去，在停跳液中加入鈣拮抗劑(如維拉帕米、硝苯地平)、氧自由基清除劑(維生素C、維生素E、超氧化物歧化酶等)、甘露醇等可一定程度上減輕心肌缺血/再灌注損傷。近年來有研究證實，在停跳液中加入心肌能量代謝底物，如磷酸肌酸、天門冬氨酸等，都能為心臟提供良好的保護作用[28]。國內的一些學者嘗試在心臟停搏液中加入中藥成分如人參皂苷、丹參酮、川芎嗪等，對防治心肌缺血/再灌注損傷起到一定效果[29-31]。

2.3.2 順灌與逆灌相結合 心臟停搏液的灌注方式主要有經主動脈根部灌注(即順灌)和經冠狀靜脈竇逆灌(即逆灌)兩種。順灌對于冠狀動脈沒有病變的心內手術來說沒有影響，當冠狀動脈有梗阻時，順灌會導致停跳液在心肌內分布不勻，使梗阻冠狀動脈轄區心肌損傷，而逆灌則可以克服這一缺點，同時降低心肌內部溫度[32]。單純的逆灌可使分布到右室和室間隔的停跳液只有14%，因為右心腔的主要血供來源于靜脈-靜脈、靜脈-心腔交通支[33]。目前，應用最多的停跳液灌注方式為順灌與逆灌相結合。

2.4 超濾 體外循環心臟手術會引起嚴重的血液稀釋。手術過程中心臟停跳液及預充液的灌注，導致體液增多，加劇了流體轉變，引起體外循環術后肺、腎、神經系統等的損傷以及凝血功能障礙[2]。超濾的基本原理是利用透析器或血濾器半透膜的滲透壓力梯度除去血液中多余的水分和小分子物質，清除體外循環過程中釋放的炎性介質，例如補體、TNF-α、IL-6、白細胞介素-1(IL-1)、IL-8、髓過氧化物酶。2005年在北美有75%的兒童醫院將超濾作為心臟手術的常規治療方案，然而超濾較少運用于成年體外循環病人[3]。此外，超濾的應用也有風險：增加血漿肝素濃度，夾帶的空氣進入主動脈插管，病人血液暴露于非生理性管道的時間延長，血流動力學不穩定，人為的或系統的誤差等都可能發生[3]。

2.5 心臟非停跳下心內直視手術 心臟非停跳下心內直視手術是一種新興的、最接近生理狀態的心肌保護措施，但對于需要心室切開的手術操作不適用。常溫或淺低溫下建立體外循環，維持鼻咽溫度32～34 ℃，僅阻斷上下腔靜脈而不阻斷升主動脈，對于主動脈瓣置換或雙瓣置換需要阻斷升主動脈，同時經冠狀靜脈竇持續逆灌，維持冠狀動脈氧合血的灌注，不使用心臟停跳液，心包內不置冰屑，減慢或停止輔助呼吸，保持心肌有溫度的氧合血灌注，維持心臟緩慢有節律地空跳。此方案縮短了升溫時間和體循環時間，減輕了缺血/再灌注損傷，避免了心臟傳導束的損傷；淺低溫條件下心臟空跳，一定程度上降低了基礎代謝率；心臟處于高灌注、低負荷狀態，有持續的氧合血供，比較接近人體正常的生理狀態，避免了缺血/再灌注損傷。由于淺低溫條件下不阻斷升主動脈，又要使心臟處于持續灌注狀態，這就需要高流量灌注，但是持續的高流量灌注對血液有形成分破壞較嚴重，加劇炎癥反應。此外，心臟不停跳使回心血量增多影響術野暴露及心內操作，處理不當易引發氣栓。非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(off-pump coronary artery bypass，OPCAB)與傳統的CABG相比，OPCAB的氧化應激水平[34]、細胞因子釋放[35-36]、補體[37]、噬中性粒細胞、內皮細胞的激活[38]都有明顯降低；過去十年里的隨機試驗和數據分析顯示OPCAB減少了輸血量、神經系統并發癥、住院時間、住院費用[39-41]。基于這些優勢，世界各地都在致力于將OPCAB作為常規手術治療方案。

3 小 結

目前，體外循環下心臟手術心肌保護的策略多種多樣，然而每一種措施都有各自的優勢與缺陷。人體是一個復雜的系統，影響病人術后并發癥的發生率以及心肌保護效果的因素很多，例如病人年齡、心理狀態、術前心肺功能、病種、術前合并癥，以及術者的操作熟練程度、術式的選擇、醫院設備、麻醉管理水平、術后護理質量等。因此，需要在實際操作中根據病人的情況，做足術前準備，在醫院現有設備條件下，選取適當的手術操作方式，聯合應用合理的心肌保護措施，實現對病人傷害最小化的同時，達到最佳的臨床治療效果。