慢阻肺合并OSAHS患者的病理生理學機制及風險評估的研究進展

李艷華 馬狄 周蘭 袁開芬

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS,以下簡稱OSA)均為常見病，除了由于高發病率和共同的風險因素而經常共存外，這些疾病還具有相互作用的特點，即每一種疾病都影響另一種疾病的嚴重程度，在臨床實踐中，有相當數量的患者同時表現出這兩種疾病的特征，我們統稱為OSA-COPD重疊綜合征(OVS)。本綜述目的就對重疊綜合征相關的氧化損傷、炎癥、新陳代謝、睡眠障礙、心肌纖維化異常、血氣分析、解剖學與非解剖學因素方面等病理生理學機制。與單一疾病相比共同的風險因素、合并癥、發病率和死亡率相關風險評估，包括兩種疾病在何種嚴重程度并發時，會產生何種附加或協同的臨床關聯等相關問題提供部分最新的認識，從而對診療有一定研究指導作用。

OVS病理生理學及相關發病機制

一、氧化損傷、炎癥和新陳代謝

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特點是慢性持續性缺氧，在COPD患者中，氣體交換受損會促進氧化損傷和慢性炎癥，這可能導致COPD的肺外并發癥，即骨骼肌量丟失、骨密度降低、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)以呼吸暫停和慢性間歇性缺氧(CIH)為特征，兩者共存疾病統稱為重疊綜合征(OVS),研究發現OVS中的OSA與內皮功能障礙、氧化應激、全身炎癥、凝血功能障礙和交感神經驅動改變之間存在很強的關聯[2]，一項動物研究報告稱，慢性間歇性缺氧(CIH)增加了小鼠肺組織中的氧化應激、炎癥和蛋白酶/抗蛋白酶系統的失衡，提供了OSA可能導致COPD不良后果的實驗證據,OSA和COPD通過激活轉錄因子(核因子κB和低氧誘導因子-1α即HIF-1α介導的轉錄因子)、氧化應激、交感神經過度活動和內皮功能障礙來分擔增加的全身炎癥負擔[3]，相關的慢性間歇性缺氧(CIH)、睡眠缺失和碎片化，會促進氧化損傷和增加各種炎癥標志物的水平，如c反應蛋白(CRP)、氧化應激、促凝劑和血栓活性,這些改變可能與OSA相關的內皮和代謝功能障礙、動脈粥樣硬化和心血管疾病的發生有關[4]，OVS長期低氧介導的缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)升高可能有害地誘導脂肪組織纖維化、胰島素抵抗和高血糖，重度OSA患者的鼻黏膜，包含明顯的微生物區系和炎癥特征，這些信號與炎癥生物標志物的增加有關[5]。OSA患者的支氣管肺泡灌洗液中，中性粒細胞比例增加，TNF-a和IL-8水平升高，與中到重度COPD患者相比,OSA的氣道炎癥負荷可導致支氣管痙攣、黏膜水腫和痰濃縮，導致作為COPD病理生理標志的呼氣流速受限加重，而且慢性低氧血癥(間歇性和持續性)通過神經可塑性增加呼吸控制敏感性[6], 這些氧化損傷和炎癥機制，可導致包括代謝功能障礙在內的幾種不良后果[7]。綜上可知， COPD和OSA的氧化損傷和炎癥機制途徑可能是相似的，因為這些過程升高的標志物在這些疾病患者中是相似的，這對我們了解OVS病理生理機制、臨床觀察、診治干預提供了一定的方向指導。

二、睡眠障礙相關

研究發現COPD患者存在明顯的睡眠障礙，睡眠對呼吸肌功能造成額外的負擔，主要是由呼吸肌張力的變化、神經呼吸驅動和仰臥位的后果引起的[2]，多表現為睡眠呼吸障礙、失眠和睡眠中的感覺運動障礙(不寧腿綜合癥RLS)[8]。其中探討的COPD和OSA的伴發疾病是相似的，COPD患者發生阻塞性睡眠呼吸暫停的潛在機制包括以下許多因素：肺泡低通氣、氣道阻塞、過度充氣、呼吸肌功能障礙、對缺氧和高二氧化碳的通氣反應遲鈍[7]、快眼運動(REM)和慢波睡眠減少經常會使患者白天嗜睡，同時與呼吸力學和氣體交換異常有關,吸煙和外周水腫的移位可能會損害上氣道，從而易患OSA[9]。COPD引起的高碳酸血癥和低氧血癥引起的異常睡眠通氣反應，可能會加重氣體交換異常，從而加重與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)相關的呼吸事件[10]，研究發現在重度COPD患者，COPD患者的睡眠-覺醒周期明顯紊亂，在睡眠期間會因為呼吸不足而出現低氧血癥甚至呼吸衰竭，在沒有上呼吸道阻塞的情況下，呼吸肌的神經呼吸驅動減少，而OSA的特征是上呼吸道反復部分或完全塌陷，導致上呼吸道阻力增加和從睡眠中喚醒，這與神經呼吸驅動增加有關。因此，當COPD和輕度或中度OSA同時發生時，重度COPD患者的通氣功能可能不會進一步下降[11]。當然并發失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)與慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的風險增加相關[12],增加AECOPD風險的幾種潛在機制包括交感神經活動增強、全身炎癥反應增強、免疫失調、催眠藥使用不當以及合并慢性內科疾病[12],而且夜間低氧血癥是COPD和OSA最重要的睡眠異常[13]，OSA為主的OVS患者的夜間氧飽和度降低更明顯，導致發生呼吸功能不全和肺動脈高壓的風險更高，蘇黎世大學醫院睡眠障礙中心曾做了一項隨機試驗結論顯示：在中等海拔地區居住期間，中度到重度COPD患者會出現夜間低氧血癥、睡眠效率降低和慢波睡眠，導致中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠結構改變和失眠[14]。因此正確診斷和治療COPD患者的睡眠相關疾病，尤其重疊綜合征的睡眠障礙就變得很有必要[8]。全球睡眠評估問卷GSAQ是檢測COPD患者睡眠障礙的良好篩查工具，兩種或兩種以上睡眠障礙重疊在慢性阻塞性肺疾病中很常見[15]，由于重疊患者在睡眠期間特別容易出現低氧飽和度，因此持續的夜間動脈血氧監測(SaO2)也是最重要的變量[10]。綜上對于了解睡眠時重疊綜合征和單一疾病相比呼吸功能受損的機制，以及理解如何指導治療以預防并發癥顯得十分必要，還需進一步研究。

三、心肌纖維化和血氣分析中的低氧血癥、高碳酸血癥差異

阻塞性睡眠呼吸暫停導致的間歇性低氧血癥伴隨肺部血管收縮給慢性阻塞性肺疾病患者帶來了一些不良后果。低氧血癥誘導的血管收縮所造成的右心室負荷增加可導致肥厚，心肌纖維化也可由低氧血癥引起[1]。血氣分析相關指標中，研究發現OVS患者出現日間高碳酸血癥時肺功能相對較好，而COPD患者在肺功能嚴重受損時出現日間高碳酸血癥，與單純OSA患者相比，OVS患者的體重指數和呼吸暫停低通氣指數(AHI)也傾向于出現日間高碳酸血癥，OVS患者的低氧血癥比COPD或OSA單獨患者的低氧血癥持續時間更長、程度更深，可能正因為如此，OVS患者比僅OSA患者更頻繁地出現肺動脈高壓。[1]而重疊綜合征更多的夜間低氧血癥、高碳酸血癥和生活質量降低及死亡率有關[16]。

四、從OVS患者和單純OSA患者的解剖學和非解剖學特征進一步研究發病機制

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的特征是睡眠期間上呼吸道反復塌陷，產生間歇性缺氧(CIH)。OSA受到幾個特征的影響，包括解剖學因素(即上呼吸道塌陷性)以及非解剖學因素(上呼吸道肌肉反應、與呼吸相關的睡眠喚醒能力和呼吸控制)。對于單純OSA而言，輕度間歇性低氧暴露，增加阻塞性睡眠呼吸暫停患者的環路增益和覺醒閾值[17]，COPD可能通過幾種機制影響這些特征，導致OVS的病理生理學機制與單純OSA的不同。就解剖學因素而言，上氣道的穩定性依賴于來自氣管的牽引力，因此增加肺容量可以改善上氣道的塌陷性(即使氣道變硬)。因此，COPD患者肺容量增加可能降低呼吸暫停低通氣指數，然而，與肺氣腫相關的彈性改變可能會降低氣管牽引力，因此COPD對上呼吸道塌陷的凈影響很難預測。除了解剖學因素影響，還有非解剖因素，即睡眠中通氣控制系統的不穩定性，主要表現在相對弱的上氣道擴張肌的反應性、比較低的呼吸驅動的覺醒閾值以及高的呼吸控制的環路增益[18]。Jeremy E.Orr等人曾做過一項全面測量OVS和OSA發病機制的前瞻性研究[6],研究發現有空氣潴留指標(較高的RV、TLC和RV/TLC比率)的患者上氣道反應(Vactive)降低，以及有氣流阻塞的患者(較低的FEV1、較高的RV和RV/TLC比率)的環路增益增加[6]，與單純OSA相比，我們沒有發現重疊綜合征OVS患者與單純OSA發病機制的一致性差異，肺功能惡化與上氣道反應惡化和呼吸更加不穩定顯著相關，強調了在個體水平上對影響OSA發病的因素基礎上對OVS進行機械性研究的必要性。

重疊綜合征與單一慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征疾病相關危險因素、患病率、死亡率差異及風險評估

一、重疊綜合征與單一疾病相比相關危險因素差異

睡眠呼吸暫停綜合征被認為是多種并存疾病的獨立危險因素，包括心血管疾病、代謝紊亂、急性哮喘加重和心臟性猝死，而慢性阻塞性肺疾病患者常見的合并癥，包括血管疾病、癌癥、精神疾病、代謝狀態、貧血、骨質疏松癥、肌肉骨骼功能障礙、睡眠障礙和胃食管反流[4]。OSA和COPD共享多種危險因素，如肥胖、吸煙、氣道阻力增加以及局部和全身炎癥[19]，年齡較大、有打鼾史、頸部較粗、體重指數較高的COPD患者可能同時存在OSA，需要多導睡眠圖進行確認[20],吸煙和肥胖被確定為COPD患者阻塞性睡眠呼吸暫停的主要預測因子[21]，吸煙者患OSA的風險是不吸煙者的3倍。同時，吸煙也是COPD的重要危險因素。而吸煙、焦慮或抑郁以及氧療不足，獨立地與COPD患者失眠的高患病率相關[12]。武漢大學曾做過一項前瞻性研究關于COPD合并OSA的危險因素研究，分析中指出OVS患者的生活質量更差；并指出體重指數、ESS(Epworth嗜睡量表)及CAT(慢阻肺評估測試評分)評分表為重疊綜合征的獨立危險因素，重疊綜合征患者的日間高碳酸血癥、呼吸衰竭、日間嗜睡，高血壓風險和肺動脈高壓的發生率，高于單純性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和慢性阻塞性肺疾病[22]。

二、疑似或確診重疊綜合征患者相比，單一疾病心血管疾病發病率、死亡率增高

重疊綜合征患者與單一疾病患者相比高血壓、心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、血脂異常和抑郁癥發病率更高[4,23], 其中心血管疾病最常見的是缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常和肺動脈高壓[8]，COPD和OSA都獨立地與心血管事件風險增加相關[24]，與輕中度COPD相比，重度COPD(GOLD III/IV)患者中，高血壓和心血管疾病更為常見，并且在病理生理機制上有相當大的重疊，包括全身炎癥，氧化應激和交感興奮，因此二者并發時OVS患者發生心血管疾病的風險更高[24]，死亡和猝死的風險也更高[25], 一項研究發現，OVS的死亡率較高，通常來自心血管原因，高于個體疾病的死亡率[16]，幾種可能的機制可以解釋這種增加的風險，首先，重疊綜合征患者有更頻繁、嚴重的低氧血癥，在睡眠期間有更多的時間患有高碳酸血癥。其次，呼吸暫停發作與更嚴重的低氧血癥和心律失常的增加有關, 心律失常的患病率隨著COPD嚴重程度的增加而增加，研究發現與COPD或單純OSA相比，OVS患者發生房顫的風險更大，持續氣道正壓通氣(CPAP)的使用可能會降低發生新發房顫的風險[26]，OSA有失眠相關癥狀的亞型，也會影響COPD發病率，增加心血管風險，研究發現OSA有失眠相關癥狀的亞型與CPAP依從性差和使用催眠藥，可能進一步加劇了COPD的癥狀，有研究根據臨床癥狀(睡眠障礙;輕微癥狀;過度困倦)對OSA患者進行分組,研究發現過度嗜睡的亞型與其他亞型相比，心血管疾病的風險增加，而且女性比男性發生不良心血管事件的頻率更高[23]，這將有助于設計未來的試驗并進一步指導診療[5]。綜上，重疊綜合征的患者可能比單一疾病的患者有更大的心血管共病風險[25]。

三、OVS患者相比單一疾病代謝性疾病發病率增高

在代謝綜合征方面，與單純慢性阻塞性肺疾病相比，重疊綜合征的血壓、代謝譜和炎癥生物標志物明顯異常，并發現BMI可能是COPD患者易患OSA的一個強有力的體征。OVS患者的代謝綜合征患病率較高[7]，并與較高的全身炎癥水平有關。因此，重疊綜合征提示較高的心臟代謝風險，可能表現為代謝并發癥。這些發現的重要臨床意義，強調了及早識別和準確處理COPD、OSA及二者重疊即OVS的重要性。

四、輕度共存OSA對COPD患者氣道黏液高分泌的影響

氣道粘液高分泌是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要臨床特征，可導致氣流受限和肺功能進行性下降、急性COPD加重和疾病進展，研究發現[27]同時存在輕度阻塞性睡眠呼吸暫停患者的氣道粘液分泌量低于單純COPD患者，這可能與阻塞性睡眠呼吸暫停相關的輕度間歇性缺氧抑制粘液高分泌有關。

五、慢性阻塞性肺疾病的臨床表型可能影響重疊綜合征的患病率

OSA患者睡眠期間氣道阻塞可加重COPD原有的缺氧和通氣障礙，但OSA患者中的COPD表型和相關的病理生理學危險因素可能影響OVS的患病率，在COPD患者中，肺氣腫表型相關的肺容量增加和低體重指數(BMI)對OSA具有保護作用，而慢性支氣管炎表型中，常見的外周水腫、右心衰竭和較高的體重指數可促進OSA的發生[10,23]，那些患有慢性支氣管炎的人比肺氣腫更容易發生重疊綜合征。在OVS中，由于COPD導致的膈肌變平，減少了呼吸運動，增加了死腔通氣量，這就需要增加輔助肌肉對呼吸的貢獻。在晚期COPD中，這種輔助肌肉的作用受到骨骼肌萎縮的影響,另外，吸入糖皮質激素治療COPD可能會導致局部咽肌病變和OSA的惡化。在患有肺心病的晚期COPD患者中，外周水腫會促進睡眠期仰臥狀態下體液的移位，從而導致阻塞性睡眠呼吸暫停的發生[28]。

六、重疊綜合征可能與癌癥相關

研究發現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)被認為與癌癥的發展和進展有關，OSA的嚴重程度和夜間低氧血癥與癌癥的發生獨立相關[29]。與OSA相關的間歇性缺氧和睡眠碎片可能改變交感神經張力、血管生成、炎癥途徑和免疫調節細胞靶點，進而可能導致轉錄調節失調，并改變腫瘤的致癌特性，使其更具侵襲性、對治療的抵抗力，OSA的嚴重程度可能與結直腸癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤和腎癌的發病率有關[29]，但需進一步研究證實，最近的一項篩查指南的肺癌篩查人群中，未被懷疑的OSA患病率很高。這些受試者中有許多患有輕度肺氣腫和/或慢性阻塞性肺疾病，這表明重疊綜合征在這種情況下可能與肺癌相關。更重要的是，在調整潛在混雜因素后，夜間低氧血癥是陽性篩查的一個強有力的預測因子[30]，這一發現對未來的肺癌篩查具有潛在的深遠影響[31]。因此在OVS患者中需要更有針對性的癌癥風險意識。

七、有效持續氣道正壓通氣(CPAP)可降低重疊綜合征風險

研究發現未確診或未接受持續氣道正壓通氣(CPAP)治療的OVS死亡率升高、預后越差[32]，而有效的持續氣道正壓治療降低了死亡率和COPD相關惡化的風險[8, 9, 13]。OVS患者除使用支氣管擴張劑治療COPD外，還需要根據低氧血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和低通氣水平進行補充氧氣和先進的NIV(無創通氣)模式，當然還需進一步研究提升患者依從性。

總 結

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)并存的重疊綜合征(OVS)，與單一疾病相比OVS在病理生理機制、發病率、死亡率有一定差異，現在合并癥更多，心血管風險、代謝綜合征風險、癌癥風險更大，增加住院頻率，加重經濟負擔，降低了衛生保健利用率及患者的生活質量[2，22，25]。上述對OVS的這些認識幫助我們更好的了解OVS與單獨OSA/COPD的差異，對特異性診治產生一定的指向，同時可以評估預防合并癥的嚴重不良后果，有效利用持續氣道正壓通氣從而降低重疊綜合征風險。