擴布性去極化和梗死周圍去極化與缺血性卒中發生發展的關系

劉亞奇， 付希英， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

缺血性腦卒中是一種急性發作的、常見的腦血管疾病，具有高致殘率和致死率的特點，造成了巨大社會和經濟負擔[1]。在梗死部位確定的情況下，梗死面積的發展與臨床癥狀嚴重程度直接相關。偏頭痛與缺血性卒中關系密切，先兆性和家族性偏頭痛可能會增加腦梗死的患病風險[2～4]。

皮質擴布性抑制(cortical spreading depression,CSD)或擴布性去極化(spreading depolarizations,SDs)是一種以神經元或膠質細胞近乎完全去極化，并伴隨有廣泛的跨膜離子、神經遞質和水的轉移為特征的短暫腦波。CSD與先兆性和家族性偏頭痛的發生發展密切相關[5，6]。梗死周圍去極化(peri-infarct depolarizations，PIDs)，是一種與CSD相似的、發生在缺血性腦卒中低灌注區域的、與梗死缺血半暗帶區域發展密切相關的腦電去極化。PIDs從梗死核心區向外擴散，能夠加重腦梗死低灌注區域的缺血程度，擴大缺血半暗帶的范圍，并且增加梗死核心區的面積[7～10]。本綜述介紹主要CSD與PIDs的病理生理學過程及其相關性，為改善缺血性腦卒中患者預后提供臨床指導。

1 缺血性腦卒中的現況

缺血性腦卒中通常表現為梗死部位血供減少或缺失導致的短暫或長期功能障礙。缺血性腦卒中病理學特征存在逐漸擴大的梗死核心區和圍繞梗死核心區周邊的缺血半暗帶。梗死核心區內細胞已經發生了不可逆性改變，而缺血半暗帶的特點是細胞功能雖然已經發生了改變，神經電活動已經停止，但半暗帶內的細胞在有效恢復灌注等情況下，能避免死亡。因此，缺血半暗帶內的細胞具有雙向結局，在規定時間內有效恢復灌注和能量的情況下，缺血半暗帶向正常組織轉化；梗死事件持續，低灌注得不到緩解，氧和能量持續缺乏，細胞死亡則難以避免。急性缺血性腦卒中梗死血管再通的主要目的是為了在盡可能短的時間內，挽救缺血半暗帶內更多的細胞[11]。

急性缺血性腦卒中急性期血管再通治療的主要方法是通過靜脈溶栓或/和動脈取栓方法使血管分布區域恢復灌注[11]。而目前的臨床證據表明，靜脈溶栓或動脈取栓的時間窗較窄，而腦梗死發生至入院接受靜脈溶栓治療的比率極低[12]。雖然中國卒中中心建設成果顯著，卒中綠色通道極大縮短了患者入院時間到接受溶栓或取栓的時間，但卒中院前治療的延緩仍然較長[12，13]。因此在血管再通時間一定的前提下，剖析缺血半暗帶向外擴散的病理生理機制，具有重要的臨床應用指導價值。

2 先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛與缺血性腦卒中的聯系

臨床的研究數據表明，先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛可能是缺血性腦卒中發生的危險因素。Spector等[2]納入了62萬偏頭痛個體的Meta分析結果表明，偏頭痛患者具有更高的腦卒中患病風險。一項納入8635位雙胞胎的前瞻性隊列研究表明，先兆性偏頭痛和家族性偏頭痛具有中等程度的腦卒中患病風險，然而此種風險在其他偏頭痛亞型中并不明顯[3]。Eikermann-Haerter等[4]發現伴有家族性偏頭痛1型(familial hemiplegic migraine，FHM1)基因突變會增加腦梗死的易感性，而且會增加大腦中動脈梗死模型梗死核心區的面積，而梗死核心區面積的擴大，與早期出現梗死周圍去極化(PIDs)和其較高出現的頻率是相關的。伴有FHM1突變的大腦中動脈梗死模型，往往會有比野生型小鼠大腦中動脈梗死更大的梗死面積和更加顯著的神經功能缺損[4]。

3 偏頭痛先兆的病理生理基礎

先兆性偏頭痛是具有視覺或感覺等先兆的偏頭痛。先兆性偏頭痛血流動力學研究發現在偏頭痛發作期間會出現一個擴布性的腦血流量下降，而且該血流改變與偏頭痛先兆發生具有時間和空間相關性[14]。擴布性腦血流下降通常是先從枕葉向頂葉或顳葉擴散，其最大血流下降的程度依然會高于梗死的臨界值[14]。擴布性腦血流下降也多見于家族性偏頭痛的患者。偏頭痛先兆的病理生理基礎可能是CSD，CSD的發生與偏頭痛的擴布性腦血流動力學改變相關[5]。

CSD是短暫的、近乎神經元和膠質細胞完全去極化腦波[6]。CSD是依據皮質臨近，而非皮質功能或血管分布原則，由SDs中心點向周圍以每分鐘幾毫米速度擴散的一種腦波。完全的膜去極化能抑制活動電位和突觸傳遞，因此CSD不依賴原來所有自發或誘發電活動，而使所有電活動都消失[6]。CSD能被注射閾值之上的鉀離子誘發，而且可能是CSD電化學變化的始動因素[15]。細胞膜外鉀離子濃度增高會引發極化電位的消失，由此伴隨非選擇性離子通道開放會使離子順膜離子濃度差流動[16]。鉀離子電化學濃度差外流，而鈉離子、氯離子順濃度差內流[15]。膜內流的離子增多增加了胞內的滲透壓，胞內水的增多引起細胞腫脹，在神經元或膠質細胞可表現為胞體和突起的腫脹[17]。胞外的鉀離子、谷氨酸等向周旁細胞擴散，可能是CSD的病理生理基礎[15,17]。鈉鉀泵、胞內鈣離子緩沖系統、星形膠質細胞的空間緩沖系統都能夠幫助重筑電化學能勢和神經遞質的平衡[16]。但這種平衡是十分依賴氧和葡萄糖的消耗。因此在缺血缺氧的組織中，如缺血半暗帶內，雖然鈉鉀泵、突觸前膜谷氨酸再攝取消耗了大量的能量，但其能量生成小于復極化需要的能量總量[18]。因此缺血半暗帶內PIDs離子和神經遞質平衡重建延遲，繼而對組織的活力造成惡化的影響[16,18]。

3.1 CSD與代謝的關系 正常組織內，胞內能量生成活動的增強能夠抵消因ATP的利用急驟增多導致能量利用-供應的失衡。AMP/ATP比例增加了顱內葡萄糖的代謝率，并且代謝率的增高發生于CSD的早期，而其高峰出現在細胞恢復極化狀態時，最終代謝率恢復正常[19,20]。在能量的生成過程中存在顱內葡萄糖濃度的降低，如同時組織伴有氧利用度障礙，無氧酵解產物乳酸的堆積會導致組織酸化，此種酸化現象在局灶性腦缺血缺血半暗帶內明顯[18,21]。正常組織有能力通過增加血腦葡萄糖轉運和高能磷酸鹽應對組織葡萄糖濃度的降低和組織酸化。CSD可能存在線粒體膜的去極化，線粒體的極化會影響線粒體充分利用氧進行氧化磷酸化產生ATP，而選擇糖酵解途徑低效但快速產生大量ATP[22]。過量乳酸的形成，會通過糖異生途徑合成葡萄糖，抵消因CSD因能量虧損耗損的大量葡萄糖。雖然顱內葡萄糖代謝率的增高有利于抵抗CSD繼發的能量損耗，但如果能量損耗持續存在，組織葡萄糖存儲不及時會影響細胞的正常線粒體氧化磷酸化的過程，從而導致細胞損傷甚至死亡[18,19]。此種能量赤字-能量赤字的循環多見于缺血半暗帶內，擴布性去極化不可避免地對區域內的細胞造成能量缺乏損傷[18]。

CSD的能量影響還體現在對氧氣的需求上[23]。由于ATP需求增加，氧化磷酸化等需要的氧氣也增多[23]。正常組織中，CSD充血期增加的氧氣，基本能應對氧需求的增加。然而，在腦梗死半暗帶中，充血峰值下降甚至消失，加重了氧供應的窘迫狀態[21]。氧供應-需求差值的增大也會進一步加重能量供需不平衡的窘境，組織應對外來壓力的能力減弱，最終可能會導致受到后繼壓力的損害[21,23]。

3.2 CSD與血流動力學的關系 CSD與血流動力學的改變證據充分。通常，CSD會先后引起3種不同的血流動力效應[21,24]。CSD通常以血量減少起始，緊隨會有充血的過程，然后跟隨的是較長時段的血量減少[16,19,24]。雖然充血和血量減少的時間和程度比例與物種、個體和血管類型差異有關，但正常情況下，充血占據優勢[7]。充血的峰值發生在細胞復極化結束完成時，而血量減少則出現在極化后數分鐘，可持續長達數小時之久[7,24]。CSD會引起腦血流下降與氧和能量需求持續增加的矛盾，這種矛盾被稱為神經血管解偶聯[19]。在血供受阻的情況下，比如腦梗死，梗死區域內血供已經受阻，充血峰可能會減弱或消失，而血量減少的程度及持續時間可能會相應延長，組織應對CSD帶來的血流動力學挑戰的能力減弱[21]。因此，在局灶性梗死區域內，神經血管解偶聯的程度可能會進一步加深，繼而導致血管的損傷[8]。

4 PIDs與腦梗死的關系

PIDs是一種與CSD相似的擴布性去極化腦波，其發生的生理基礎與CSD相似，也是SDs的一種，病理生理基礎都是細胞膜內外離子濃度梯度消失導致細胞去極化，而復極化的過程非常依賴能量依賴性的離子和神經遞質泵重建極化的勢能[7]。細胞外鉀離子和谷氨酸可流向周圍的細胞，或細胞間的縫隙連接打開導致誘發周圍細胞發生SDs。

PIDs異于CSD是其波形開始于梗死核心區和缺血半暗帶交界處，向外周擴散，是缺血半暗帶形成的病理基礎[9,10]。PIDs發生于功能及代謝都已經受損，但損傷仍可逆的缺血半暗帶組織內[9,10,25]。PIDs是由代謝供應下降(低氧或低血壓等)或代謝需求增加(功能性的需求增加等)，供小于求的不平衡造成[18]。組織低灌注會延長PIDs的復極化時間，不利于胞內外鉀離子濃度梯度的重建[18,26]。相比于正常組織的SD,PIDs從去極化開始到再次極化的時間長于正常組織中CSD的時間[16,21,24]。當PIDs的SDs傳播至正常組織中時，其波幅、時長和擴散速度與CSD無異[8]。梗死的面積與PIDs的數量或總時長相關[10,25,27]。系統性低血壓、近端動脈狹窄或閉塞等低灌注壓力的情況可能會增強PIDs的初始血流量減少，減小充血的峰值，延長充血的時程[21,28]。PIDs能夠加重半暗帶區域內的低灌注[21,24,26]。缺血半暗帶內，越靠近梗死核心區的組織，其組織缺血程度越嚴重[8,26]。SDs由梗死核心區向外周擴散時，SDs由非可復極化的特點向類似正常組織CSD波形逐漸過渡，當代謝和氧的需求已經不能通過適應性調節增加足夠的能量和氧供應，并且已經開始造成神經損傷時，細胞將永遠保持去極化的狀態，細胞將不可逆性地死亡，梗死面積將可能因SDs的向外傳播，進一步擴大[8,26]。不同灌注水平的缺血半暗帶區域有著不同的PIDs特點[8]。在血流灌注水平輕微受損的區域，PIDs的血流動力學特點是血量減少和充血先后存在的；而在嚴重低灌注的區域內，PIDs的血量減少是顯著的，而且通常缺乏充血事件的發生[8,21,25]。充血事件消失會繼續減少缺血半暗帶的血流供應，從而惡化腦梗死的預后[8]。血流量減少的時程與PIDs持續的時程密切相關[24]。靠近梗死核心區的缺血半暗帶組織，由于低灌注程度較重，PIDs可能會導致永久的去極化，而離子泵的失功能可能會導致復極化的失敗，最終導致組織細胞的死亡[21]。此種梗死核心區的擴大也會將擴大的核心區向缺血半暗帶推進，從而加重臨近缺血半暗帶的低灌注情況[8]。

總而言之，PIDs相對正常組織的CSD而言，其發生部位是缺血半暗帶內，半暗帶的特點是血流灌注已經低于正常組織水平，細胞功能和代謝已經受損，但在合適的補救措施前提下，仍然能被恢復正常生理狀態[15,26]。就其血流動力學改變而言，PIDs發生前，靜息狀態即存在低血流灌注，其血流低灌注的情況越重，則PIDs伴發的血流量減少程度越重，時程越長[8,21]；PIDs導致的代謝和氧供-需差值較正常組織大，而隨著SDs的延長，PIDs的代謝與氧供-需差值可能越來越大，而正常組織會通過增加氧的用量和增加葡萄糖的代謝率維持能量和氧的收支平衡[18,23,29]；PIDs由于能量與氧的收支失衡，影響了去極化之后的復極化過程，可能會導致持續的去極化狀態，或復極化的時間大大延長，造成了神經血管解偶聯現象，加重組織損傷。正常組織的CSD通常可以在SDs的去極化之后，快速復極化，而血流動力學、代謝等變化也會在SDs停止后，逐漸恢復正常[16,25,28]；SDs在正常組織中以短暫的充血效應為主，而在靜息狀態已經出現血量減少的組織中，SDs繼發的血量減少會進一步降低風險組織的血流灌注，從而加重組織損傷[8,10,21]；從SDs發生的頻率和總時長比較，CSD在正常組織中發生時，可多以單個形式從中心向外周傳播，少有累積效應，但缺血半暗帶中SDs可為簇狀發生，SDs的發生頻率和總時長也比正常組織記錄的SDs多，SDs的集中發生可能與梗死核心區的擴大和缺血半暗帶向正常組織的侵蝕密切相關[10,24,30]。

5 CSD預先處理與腦梗死的關系

雖然PIDs與梗死核心區的擴大和缺血半暗帶的外周移動相關，但預先誘發CSD對后繼的腦梗死似乎具有保護作用[31,32]。其保護作用主要體現在能減小梗死的面積和減少卒中相關性神經功能缺損[31]。Matsushima等[31]發現在大腦中動脈栓塞前，提前誘發CSD與降低組織梗死的易感性相關，雖然CSD的預先作用并沒有能減少大腦中動脈栓塞后的PIDs次數。Yanamoto等[32]發現CSD可能會促進室管膜下區的神經發生和紋狀體、皮質的神經元分裂。預先的CSD作用可能還與AMPK依賴的自噬激活相關[33]。Shen等[33]發現，預先的CSD能夠顯著降低大腦中動脈栓塞大鼠的梗死面積，并且明顯改善卒中相關性神經功能缺損。分子水平上，預先的CSD能夠通過激活AMPK依賴的自噬途徑，進而抑制神經元的凋亡[33]。

6 結論與展望

由于先兆性和家族性偏頭痛可能是腦梗死的患病危險因素，本文先介紹了偏頭痛先兆的病理生理。目前認為偏頭痛先兆是由于皮質擴布性去極化激活中樞及外周三叉神經血管系統，由此繼發的一系列神經血管及炎癥反應[5]。偏頭痛先兆是一種可逆性的，以顯著的血管充血，而后繼發長時段的血量減少為特點的血管神經癥狀[5]。以偏頭痛為代表的發生于正常灌注和代謝組織的CSD，其血流動力學總體效應是充血，充血后的血量減少也是在引起缺血的閾值之上[7]。正常組織中的CSD包括因離子、神經遞質等濃度和能勢幾乎完全破壞，導致細胞幾乎完全去極化，而此種短暫的去極化是可以通過ATP依賴的離子和神經遞質泵重建跨膜濃度，恢復細胞靜息水平時的極化狀態[16]。雖然CSD復極化過程中，會因為能量和氧的大量消耗，導致代謝增加，造成代謝的供小于需的窘境，但是通過血流動力學等適應性改變和細胞逐漸復極，會最終恢復CSD之前的狀態[16]。

與偏頭痛的CSD相對應的SDs是發生于梗死缺血半暗帶內的PIDs。PIDs發生的基礎是半暗帶內的組織是低灌注的，其能量和氧的供應比正常組織更加窘迫[18]。PIDs血流效應總體是血量減少，充血的峰值消失，低灌注水平上的血量減少可能會造成新的梗死，從而導致梗死核心區的面積增大，而缺血半暗帶也因PIDs的擴散向梗死外周移動[8]。位于梗死核心區周圍的PIDs，因血流下降明顯，代謝供應遠遠小于需求，細胞去極化之后，不能依靠ATP依賴的離子、神經遞質泵復極化，從而導致細胞無生物電活動再復，最終死亡；而在半暗帶外周的組織，因其靜息狀態與臨近的正常組織類似，其PIDs特點類似于正常組織的CSD，而一旦PIDs傳入正常組織中，其波形、波幅等特征與CSD無異[8,21]。

雖然半暗帶的灌注水平嚴重影響著PIDs作用下的細胞，也就是PIDs會惡化低灌注的組織造成新的梗死，而及時恢復組織血液灌注，也就是目前的血管再通途徑，能避免因低灌注導致PIDs半暗帶外周傳播時造成新的梗死。PIDs的時長和數量也和腦梗死核心區和缺血半暗帶的形成密切相關[8,10,21,30]。惡性缺血性腦卒中患者與更多數量和時長的PIDs有關。因此減少PIDs的數量或減小PIDs作用的時間，可能會是在及時血管再通的情況下，能夠改善腦梗死預后的另外一種行之有效的方法。