2型糖尿病合并肥胖的中西醫防治策略述評

魏軍平 晏蔚田

糖尿病(diabetes mellitus, DM)和肥胖是21世紀兩大嚴峻的公共衛生事件，據我國2020年發布的流行病學調查結果顯示，DM患病率高達12.8%[1]。1980～2013年世界范圍內超重和肥胖成人總數增長了27.5%[2]。前瞻性研究表明，長期體重增長不但會升高2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率，還會加重多種并發癥，帶來較高的致殘和死亡風險，嚴重影響患者的生活質量，威脅其身心健康[3]。近年來，青少年發病的T2DM正急劇增加，與其他年齡段比較，年輕型T2DM與肥胖的關系更為密切，大血管及微血管并發癥的發展更加迅速，口服降糖藥的耐受性及反應性也都較差[4]。因此，如何有效防治肥胖T2DM是亟待解決的全球健康問題。

一、肥胖2型糖尿病病理機制

T2DM合并肥胖的病理機制復雜，其關鍵在于由脂肪過剩帶來脂毒性所引起的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島β細胞功能障礙。

1.炎性環境與脂毒性:低度的慢性炎癥是T2DM、肥胖的病因及癥狀組成部分。當肥胖患者體內脂質超過脂肪細胞的存儲能力時，脂肪細胞的儲脂能力下降，同時過多的脂質會抑制胰島素的抗脂解作用，導致血漿中脂質尤其是游離脂肪酸(free fatty acids，FFAs)水平的升高[5]。FFAs又通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TRL-4)等通路介導的免疫細胞(如巨噬細胞)活躍來促進炎性細胞因子的分泌，進而激活脂肪細胞的脂解作用，產生更多FFAs來進一步活化巨噬細胞，最終機體尤其是脂肪組織長期處于低度炎性狀態[6]。炎性狀態下，參與胰島β細胞獲得和維持身份的轉錄因子如Ngn3、Pdx1以及信號通路FoxO1、Notch和Wnt會發生變異，從而誘導β細胞去分化來加重DM[7]。脂毒性還能通過活性氧和內質網應激來影響胰島素的分泌[6]。此外，過多的脂質異位堆積在肝臟和骨骼肌當中，能增加肝臟糖異生和葡萄糖輸出量，降低骨骼肌對胰島素的敏感度，從而引發IR和高血糖[8,9]。

2.血糖調節紊亂：除胰島素和胰高血糖素能直接調控血糖外，腸促胰素等物質也對血糖具有直接或間接的影響。腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加周圍組織對葡萄糖的利用、抑制胃排空等葡萄糖依賴性降糖作用。但血液中的GLP-1會在短時間內被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)分解而喪失降糖活性。研究發現，消瘦和肥胖健康人群的空腹GLP-1水平沒有差異，但在口服葡萄糖之后，肥胖人群的GLP-1分泌水平及循環水平都會下降[10,11]。另一項研究也表明，血清DPP-4水平與內臟脂肪含量呈正相關[12]。提示肥胖能通過升高DPP-4水平的間接方式或抑制餐后GLP-1分泌的直接方式引起血糖水平的升高，從而加速糖尿病的發生。

二、相關危險因素

此外，肥胖T2DM還與腸道菌群紊亂、神經內分泌調節失衡及遺傳物質改變密切相關。

1.腸道菌群紊亂：腸道菌群平衡協調對宿主的健康至關重要。例如由膳食纖維發酵所產生的代謝產物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和琥珀酸鹽具有保持腸道完整性、調節局部或全身免疫系統、保證外周組織器官功能的發揮、調節宿主神經心理狀態等重要作用[13,14]。影響腸道微生物構成的因素有很多，除飲食和抗生素外，還會受到運動、睡眠以及精神壓力等方面的影響[15]。與正常人群比較，肥胖T2DM患者的腸道菌群多樣性較低，同時厚壁菌門/擬桿菌門比值較高，放線菌、波多桿菌和其他微生物群落如產甲烷菌的分布也都有所改變[14]。這些變化可引發能量失衡、內毒素血癥、低度炎癥、脂肪水平升高、胰島素和瘦素抵抗、腦-腸軸紊亂等危害。

2.神經內分泌調節失衡：中樞神經系統尤其是下丘腦，對能量代謝具有關鍵的調控作用。一項對2809例受試者進行為期3年的跟蹤調查發現，抑郁癥會使T2DM的發生風險增加52%，并與肥胖共同作用導致DM的發生[16]。腦-腸-微生物軸對進食具有重要的調節作用，長期的高脂肪、低纖維飲食將會通過影響腦-腸-微生物軸來誘導迷走神經和下丘腦飽足機制的解除，從而增加進食量，引起血糖水平的升高[17]。

3.遺傳物質改變：T2DM和肥胖都具有明顯的遺傳傾向和家族聚集性。表觀遺傳學作為一種將環境和遺傳因素相聯系的重要機制，對生活方式如飲食、運動習慣等導致的肥胖型T2DM具有重要的闡釋意義。一項歷時7周的隨機對照試驗分別向受試者提供含過量飽和脂肪酸(saturated fatty acids，SFAs)和過量多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)的飲食，結果發現兩組患者在體重增加方面相一致，但與高PUFA飲食組比較，高SFA飲食與肝臟和內臟脂肪蓄積增加明顯相關。同時，兩種飲食對于脂肪組織中4875胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)位點的DNA甲基化的影響程度也不同。表明過量攝入SFA和過量攝入PUFA會引起人體脂肪組織明顯的表觀遺傳改變[18]。

綜上所述，肥胖T2DM的發生是先天遺傳因素和后天條件交互作用的結果，飲食、運動、睡眠等生活習慣或精神刺激能通過影響腸道菌群、神經系統、遺傳物質表達等方面而誘發疾病。在這當中，肥胖對于疾病的發展具有推波助瀾的作用，因而肥胖的防治是重中之重。

三、肥胖2型糖尿病的綜合防治策略

1.生活方式干預：生活方式應當作為所有T2DM合并肥胖患者長期堅持的基礎性措施，大量證據表明，肥胖管理不僅能延緩T2DM前期到T2DM的進展，還有助于T2DM的治療。

(1)膳食策略：2016年我國專家共識推薦肥胖T2DM患者按照(25～30)kcal/(kg標準體重·d)計算攝入熱量[19]。同時，豐富的營養素對保持健康至關重要。地中海飲食是較為普及的健康飲食方式，許多研究表明它能降低糖化血紅蛋白和甘油三酯水平，減少DM和心血管事件風險。地中海飲食強調攝入較多果蔬、堅果、全谷物以及魚類海鮮，以橄欖油為主要脂肪來源，并控制乳制品、雞蛋和紅肉的攝入。一項長期大規模的隨機對照研究發現，地中海飲食對血糖的控制作用相較于低脂飲食為佳[20]。Roager等[21]研究發現，對比精細糧食，粗糧有助于代謝綜合征高危人群減輕體重和緩解低度炎癥，但對于血糖穩態及糞便微生物改善沒有意義，究其原因可能在于粗糧中成分復雜，提示特定谷物如燕麥、黑麥或小麥等具有研究潛力。Chang等[22]研究發現，將早餐中碳水化合物攝入量控制在早餐總熱量10%以內，就足以改善24h的餐后血糖及波動情況。研究表明，膳食纖維能通過短期抑制碳水化合物和脂質吸收以及長期影響腸道菌群的方式，對DM和肥胖等疾病起到改善作用[23]。既往研究普遍認為，膳食纖維能在胃中膨脹，增加食物團塊黏度從而減慢胃排空，但Kubota等[24]的研究并未證實存在減慢胃排空或增加GLP-1分泌的降糖機制。其次，還需講究進餐時間和進食順序。間歇性禁食能通過削弱節食引起的耗能減少來增加減肥效果，實現短期減肥[25]。在碳水化合物前先進食蛋白質和脂肪能促進GLP-1分泌并改善餐后血糖[24]。一項研究通過比較輕度低熱量飲食和在相同食物基礎上對進食順序進行調控后發現，按照每餐先吃高蛋白、高脂肪，再吃高碳水含量食物的順序進食，可以明顯降低體重、體重指數、脂肪含量、腰圍以及空腹和餐后血糖水平[26]。李瑤等[27]對“纖維素-蛋白質和脂肪-糖類”的進餐順序對糖尿病前期患者的血糖影響進行了研究，結果顯示該順序有助于改善患者血糖，延緩DM進展。

(2)運動策略：運動療法能有效改善患者的代謝性指標，增加胰島素敏感度，調節情緒，提高其生活質量。對于肥胖T2DM患者，推薦的運動類型包括有氧運動和抗阻運動。有研究顯示，有氧運動聯合抗阻運動能有效控制T2DM患者血糖、血脂水平，改善患者糖脂代謝和氧化應激，其效果優于單純的有氧運動[28]。在項目的選擇上，最為推薦的有氧運動是快走，其次太極拳、八段錦、五禽戲和易筋經等傳統功法也是不錯的選擇。肥胖患者在運動過程中應當注意關節的保護。有研究表明，腸道菌群及其代謝產物會對糖尿病前期個體的運動效果產生影響，提示明確患者的腸道菌群將有助于糖尿病個性化運動方案的實施，從而有效改善葡萄糖代謝和胰島素敏感度[29]。

(3)益生菌和益生元：腸道菌群失衡是代謝紊亂的重要因素之一，如何通過改善腸道菌群來治療代謝性疾病是全球研究熱點。乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬等傳統益生菌大都安全且有效，但缺乏疾病針對性。嗜黏蛋白-艾克曼菌是一種定植在腸道黏膜層的共生菌，在改善宿主代謝和免疫應答方面具有重要價值[30]。既往研究多集中在實驗室。2019年Depommier等[31]開展的臨床實驗結果顯示，每日口服1010個滅活嗜黏蛋白-艾克曼菌能提高胰島素敏感度，減輕胰島素血癥和血清總膽固醇(P<0.05)，對體重、脂肪含量和臀圍也有輕微的緩解作用(P>0.05)，還能改善肝功能障礙，降低炎癥相關血液標志物水平，為嗜黏蛋白-艾克曼菌用于代謝性疾病的治療提供了證據。除益生菌外，益生元對減重過程也有至關重要的作用。高蛋白低碳水的減肥飲食會誘發腸道中蛋白水解發酵，合成促進肥胖和代謝綜合征的有害化合物，甚至有研究發現，在肥胖人群中，雙歧桿菌和乳酸菌數量的增加與肥胖發生相關[32]。因此，Sergeev等[33]采用了在益生菌基礎上添加益生元(反式低聚半乳糖混合物)的合生元，通過與僅以高蛋白低碳水飲食的對照組比較，探究合生元的價值。研究發現，在減重方面兩組沒有明顯差別，但合生元的添入能夠增加腸道微生物的豐度及有益菌，回歸分析顯示，隨著時間的推移血糖下降和乳酸桿菌豐度增加相關，尤其是在共生組中。而體重、BMI、腰圍和體脂質量的減少與雙歧桿菌豐度的減少有關。提示使用合生元能通過增加潛在有益菌群種類來調節腸道微生物群，起到治病、防病的作用。

2.中醫藥治療:中醫認為，肥胖T2DM的發生與稟賦不足、飲食失節、情志不調等相關，病機核心為中焦壅塞、氣機郁阻，從而化生邪熱、痰濕、瘀血等病理因素。治療方面，尚未統一對肥胖T2DM的辨證分型，眾醫家也因辨證方式不同則治法各異，多采用健脾、疏肝、溫腎、清熱、利濕、活血等治法，常與西藥配合應用。

(1)中藥復方：醫家多從肝臟、脾臟、腎臟、三焦等臟腑論治。例如張彤等[34]在清暑益氣湯的基礎上加活血藥構成運脾活血湯來治療脾虛濕阻型肥胖T2DM患者，研究顯示該方在改善癥狀、降糖和降BMI的效果與二甲雙胍相當，并具有更強的降脂、逆轉IR、調控脂肪激素和胃腸激素的功能。王正環[35]在大柴胡湯基礎上增加黃連和瓜蔞組成經驗方，共同發揮疏肝清胃、化痰降濁的作用，通過隨機對照試驗發現，大柴胡湯加味聯合西藥治療肥胖T2DM能明顯改善血糖和胰島功能。研究表明，由真武湯、理中湯化裁而成的溫陽益氣活血方加減聯合二甲雙胍治療能顯著改善肥胖T2DM患者癥狀、糖脂代謝及腸道菌群，與西藥對照組比較具有優勢[36]。鄧小敏等[37]對三仁湯改善肥胖T2DM合并糖尿病腎病的作用進行了研究，結果表明三仁湯加減方的臨床療效顯著且安全。也有醫家從氣血津液的角度進行論治。葉麗芳等[38]運用清熱解毒的三黃湯聯合二甲雙胍治療肥胖T2DM，結果表明三黃湯在改善癥狀、糖脂水平及IR方面的作用優于單純西藥，對炎性細胞因子也有一定的降低作用。此外，還有醫家分期治療肥胖T2DM。早期以胰島素過多、脂肪代謝紊亂、肝功能受損為特征，證屬胃火熾盛、脾失健運，治以清泄肝胃、健脾助運，選擇三黃石膏湯合大柴胡湯加減或半夏瀉心湯加減；中期多血管性病變，證屬痰瘀互結、氣陰兩虛，治以健脾化痰、活血化瘀、益氣養陰，痰為主者采用黃連溫膽湯加減，瘀血為主者用血府逐瘀湯加減，氣陰兩虛為主者以參芪地黃湯加減；末期 “神經-內分泌”功能受損，辨證陰陽不調，治以調補陰陽，采用金匱地黃湯加減[39]。

(2)單味藥：齊剛等[40]以利拉魯肽聯合胰島素治療作為對照，觀察桑葉提取物聯合有氧運動對肥胖T2DM的療效，結果顯示觀察組在改善血糖、血脂、中醫證候積分、體重等指標方面優勢突出。有研究以蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)對胰島素信號級聯反應的負調節作為切入點來探索遠志提取物的降糖作用，發現遠志氯仿提取物具有較好的PTP1B抑制活性，推測其將來有望成為治療肥胖及T2DM的創新藥物。人參皂苷Rg3能通過調節腸道菌群、降低炎性反應、調節脂代謝等途徑治療肥胖誘導的T2DM。

(3)針藥配合治療：李先進等[41]通過隨機對照研究的方法來觀察體針配合葛根芩連湯治療肥胖T2DM濕熱困脾證的療效，結果表明該療法能明顯緩解癥狀，提高患者生活質量，并改善血糖、血脂等生化指標。韓笑等[42]采用疏壅通絡方聯合腹針治療，通過局部針刺，疏通經絡氣血，調整脾胃腸功能，從而增加方藥療效。臨床研究結果顯示針藥組在改善癥狀、指標方面均優于中藥組。

綜上所述，中西醫聯合療法在綜合改善癥狀、降低指標等方面具備一定優勢，且同時具有改善不良反應的效果，值得推廣于臨床。然而，目前學術界對肥胖T2DM的辨證分型尚無統一標準；治療方式以藥物為主，導引、熏蒸等中醫特色非藥物治療手段的效驗較少，且缺乏深層次的機制探究，都會對中醫藥優勢的發揮產生阻力。

3.西醫治療：當前西醫治療較為統一規范。在選擇降糖藥物時，首先考慮有利于減重或不增加體重的藥物，適合的降糖藥主要有二甲雙胍、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和α-糖苷酶抑制劑。目前已在美國獲批上市的減肥藥物包括芬特明、芬特明/托吡酯緩釋、羅卡西林、納曲酮緩釋/安非他酮緩釋、利拉魯肽、奧利司他及美曲普汀[43]。此外，對于經生活方式干預和藥物治療后HbA1c仍高于7%的T2DM或BMI≥32.5kg/m2的患者應當采取積極的手術措施。指南推薦的手術方式包括袖狀胃切除術、胃旁路術、可調節胃束帶術和膽胰旁路術。有研究發現，肥胖不伴T2DM患者在行袖狀胃切除術1年后體重減輕達基線水平的27%，而那些在手術前有T2DM的患者1年后體重下降程度為基線水平的21%，差異有統計學意義(P<0.001)，并且這個差異在手術前血糖控制較差的患者中更加突出。這提示在袖狀胃切除術之前就需要重視對患者血糖的調控[44]。

四、展 望

肥胖和T2DM是當今全球兩大代謝性疾病，嚴重危害人類健康。肥胖T2DM的發生是遺傳因素和飲食、運動、環境條件等共同導致的結果。盡管西醫療法起效迅速，但往往存在不良反應明顯、患者耐受性和依從性差、醫療費用較為昂貴等缺點。因此，對于肥胖T2DM患者而言，積極有效的預防比治療顯得更加重要。在防治方面，主張采取綜合管理的措施，通過減肥來有效緩解IR并保護胰島細胞功能，從而減慢T2DM進展。首先要重視生活方式的改善，患者除了需要均衡膳食、控制熱量外，對進餐順序和禁食時間的安排也有助于改善糖脂代謝，較為推薦的飲食方式為地中海飲食，并建議患者每餐按照先吃纖維素，再吃蛋白質和脂肪，最后攝入碳水化合物的順序進食；運動方式以有氧結合抗阻力訓練為佳；此外，還能通過補充益生菌或合生元來調節腸道菌群達到防病治病的目的。其次，中醫藥在肥胖T2DM的病機認識和治療上都取得了一定的成就，病機核心可概括為中焦壅塞、氣機郁阻，具體治法包括健脾、疏肝、溫腎、清熱、利濕、活血等，臨床上中西醫聯合療法在改善癥狀、降低指標等方面較單純西醫優勢突出。但目前研究仍然存在一些亟待解決的問題：①學術思想眾多，對于肥胖T2DM的辨證分型尚無統一標準；②缺乏大樣本量、多中心的臨床研究以及深層次的基礎研究；③治療方式以藥物為主，缺乏對針灸、推拿、導引、熏蒸等中醫特色非藥物治療手段的效果觀察。今后亟需開展大樣本量、多中心的臨床研究，積極探索療效機制，尋找疾病的關鍵性突破口，從而更好地發揮中醫藥“治未病”的優勢。