腸道-器官軸的研究進展

崔新夢，高興華

(中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 211198)

人體的各個器官并不是孤立存在且單獨發(fā)揮作用的。2000多年前，古希臘醫(yī)生希波克拉底認為：“所有疾病源于腸道”，這個宣言盡管并不完全正確，卻一直影響著后世的研究[1]。東晉時期，我國醫(yī)學(xué)家葛洪在《肘后備急方》中記載著“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并飲糞汁一升，即活”。腸道不僅是重要的消化器官，也是人體最大的免疫器官，通過復(fù)雜的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與多種器官相互作用，形成類似于“軸”的關(guān)系，即腸道-器官軸。因此，研究腸道-器官軸的作用機制對腸道和相關(guān)器官疾病的治療都至關(guān)重要。人類微生物組計劃和人類腸道宏基因組計劃等的實施促使腸道微生物領(lǐng)域快速發(fā)展，研究表明，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在腸道-器官軸中具有重要的作用[2]。本篇文章簡要介紹了腸道微生物在腸道穩(wěn)態(tài)中扮演的角色，總結(jié)了腸道-器官軸的研究進展，最后展望了未來相關(guān)研究的方向。

1 腸道微生物

腸道是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，定植的微生物包括真菌、細菌、病毒和古生菌，目前研究最多的是細菌。從人類糞便中分離的微生物至少有2 776種，分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門為優(yōu)勢菌群[3]。腸道微生物與宿主共同進化了數(shù)億年，二者相互依存。腸道微生物在宿主的許多生命過程中發(fā)揮了重要作用，包括：促進宿主免疫系統(tǒng)的成熟；防止病原體過度生長；調(diào)控宿主的細胞增殖和血管生成；影響腸道的內(nèi)分泌功能和神經(jīng)信號通路；為宿主提供能量來源；合成維生素和神經(jīng)遞質(zhì)等多種物質(zhì)；代謝膽汁酸；消除外源性毒素[4]。其中，腸道微生物的代謝物在人類的健康和疾病中起著重要作用。腸道微生物既可以代謝進入腸道的外源性食物，也能代謝內(nèi)源性的化合物，其產(chǎn)生的代謝物可以與宿主細胞相互作用。短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)是目前研究較多的腸道微生物代謝物，主要由乙酸、丙酸和丁酸組成，由腸道微生物發(fā)酵未消化或部分消化的膳食纖維產(chǎn)生，是腸上皮細胞的重要能源，能增強腸道黏液屏障和上皮屏障的功能并調(diào)節(jié)腸道的免疫應(yīng)答[5]。SCFAs還可以到達其他器官(如腦和肺等)，它們直接或間接地作用于抗原提呈細胞，減輕炎癥反應(yīng)[5]。

腸道微生物定植在腸道黏液層，黏液為其提供營養(yǎng)物質(zhì)和附著位點并且將微生物與宿主分隔開。正常情況下，腸道微生物的數(shù)量和組成是相對恒定的，但是不健康的飲食、環(huán)境和藥物等因素會造成微生物的紊亂。黏液屏障、上皮屏障和免疫屏障共同構(gòu)成腸道屏障，與腸道微生物共同維持腸道穩(wěn)態(tài)。腸道穩(wěn)態(tài)的破壞能引起炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)和結(jié)直腸癌等多種疾病。例如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，UC是IBD的一種，腸道的黏液屏障被破壞，致病菌侵入腸道固有層，活化抗原提呈細胞，促進炎性細胞因子的釋放，進而激活T細胞并加劇對腸上皮的破壞，產(chǎn)生慢性炎癥和組織損傷[6]。此外，腸道屏障能夠防止腸道內(nèi)的有害物質(zhì)(如病原菌和毒素)進入血液循環(huán)和其他器官[7]。

2 腸道-器官軸

2.1 腸-腦軸 腸-腦軸是腸和腦之間雙向交流的系統(tǒng)，腸道對腦部功能起重要作用，反之亦然。過去的15年中，隨著微生物學(xué)的快速發(fā)展，許多臨床前研究表明微生物群會對宿主的行為產(chǎn)生相當大的影響，因此研究人員對腸-腦軸的研究轉(zhuǎn)向微生物-腸-腦軸[8]。微生物-腸-腦軸通過免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等途徑發(fā)生雙向互作，包括：自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)免疫、腸內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)、支鏈氨基酸(branched chain amino acids，BCAAs)、膽汁酸代謝物、SCFAs、下丘腦-垂體-腎上腺軸、肽聚糖。ENS幾乎調(diào)控腸道的所有功能，是腸-腦軸的重要組成部分。當腸道微生物的組成或代謝產(chǎn)物發(fā)生改變時，腸上皮細胞可以迅速感知變化，并通過內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)等將信號傳遞給ENS，進而將信號傳遞給腦，并參與情緒和認知的調(diào)控。反之，ENS可以通過ANS和內(nèi)分泌途徑接受來自腦的信號，并調(diào)節(jié)腸道的消化等功能[9]。

腸-腦軸的早期研究主要集中在胃腸道的消化功能[10]和腦部產(chǎn)生的飽足感[11]，但是目前的研究越來越集中于腸和腦的雙向交流對高階認知和心理的作用[12]。腸-腦軸的異常導(dǎo)致許多病理生理性的后果，包括腸道功能紊亂[13]和行為的改變[14]。因此，靶向腸-腦軸既可能治療抑郁、自閉癥、阿爾茲海默病和帕金森綜合征等腦部疾病，也可能改善IBD和IBS等腸道疾病。Chen等[15]利用多組學(xué)分析了UC患者中焦慮/抑郁與腸道菌群的關(guān)系。50%以上的UC患者同時患有焦慮/抑郁，并且焦慮/抑郁的UC患者菌群豐度和多樣性較低，乳桿菌和腸球菌屬增加，普氏菌和毛螺菌屬減少。此外，其血清中2-脫氧-D-核糖、L-哌啶酸及免疫球蛋白等代謝產(chǎn)物減少。給予2-脫氧-D-核糖和L-哌啶酸可以顯著減少結(jié)腸炎小鼠的抑郁樣行為并改善其炎癥反應(yīng)[15]。目前，臨床上也取得初步進展。一項雙盲隨機對照試驗對35名活動性UC患者進行了8周的口服凍干糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)膠囊干預(yù)，結(jié)果顯示FMT可顯著誘導(dǎo)UC患者無皮質(zhì)類固醇的臨床、內(nèi)鏡下及組織學(xué)的緩解，且持續(xù)治療56周后仍可維持緩解[16]。

2.2 腸-肝軸 腸-肝軸是腸道及其微生物與肝臟的雙向交流互作，受飲食、遺傳和環(huán)境的影響，并通過膽管、門靜脈和體循環(huán)實現(xiàn)。一方面，肝臟將合成的膽汁酸和免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)等生物活性介質(zhì)通過膽管運輸?shù)侥c腔；另一方面，腸道中次級膽汁酸等機體/微生物的代謝產(chǎn)物和病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)可經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)運到肝臟并調(diào)節(jié)肝臟的功能。此外，腸道中游離脂肪酸、膽堿代謝物和乙醇代謝物等可通過體循環(huán)運輸?shù)礁闻K[17]。膽汁酸的肝腸循環(huán)是腸道和肝臟互作的關(guān)鍵因素[18]。膽汁酸通過核法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein-coupled bile acid receptor 1，Gpbar1或TGR5)調(diào)控機體的代謝通路和炎癥反應(yīng)，其中FXR是調(diào)控脂質(zhì)和葡萄糖代謝的核心通路，并且參與維持腸道穩(wěn)態(tài)[19]。腸道菌群與膽汁酸雙向互作，膽汁酸通過塑造機體腸道免疫和部分內(nèi)源性抗菌特性影響腸道菌群的組成；腸道菌群可以將膽汁酸代謝為次級膽汁酸，因此腸道菌群組成的改變會打破機體初級膽汁酸與次級膽汁酸的平衡，進而促進肝臟疾病的進展[20]。正常情況下，腸道屏障能有效阻止腸道微生物及其代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)進入肝臟，而當腸道屏障受損時，腸道內(nèi)的有害物質(zhì)會入侵肝臟并參與肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[21]。

肝臟疾病影響著全世界數(shù)百萬人。隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)等代謝性肝病的患病率逐年上升，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌病例增多[22]。腸-肝軸的紊亂在肝臟疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在NAFLD和ALD中，酒精或高脂飲食(high fat diet，HFD)通過誘導(dǎo)腸道微生物組成的改變導(dǎo)致腸道中次級膽汁酸、PAMPs、乙醇及其代謝產(chǎn)物的增加以及SCFAs的減少。次級膽汁酸的上調(diào)抑制腸道FXR信號通路，導(dǎo)致抗菌肽合成減少、腸道屏障紊亂、肝臟中初級膽汁酸的合成增加[7]。腸道中乙醇的增加以及SCFAs的減少都會促使抗菌肽合成減少、腸道上皮屏障紊亂，進而導(dǎo)致腸道通透性增加，經(jīng)門靜脈入肝的PAMPs增加。PAMPs的增加一方面通過激活腸道免疫細胞并促進炎性細胞因子的釋放引起腸道炎癥，進一步破壞腸道上皮屏障；另一方面導(dǎo)致肝臟炎癥，促進肝臟疾病的進展[23]。此外，Duan等[24]發(fā)現(xiàn)了酒精傷肝的新機制，ALD患者的肝臟中庫普弗細胞(Kupffer cells)比例下降導(dǎo)致其表達的免疫球蛋白超家族補體受體(complement receptor of immunoglobulin superfamily，CRIg)下調(diào)，CRIg的缺陷削弱了肝臟對來自腸道的致病共生菌的清除能力，從而促進ALD的進展。

綜上，靶向腸-肝軸為肝臟疾病提供了潛在的治療策略。一項小鼠實驗表明，口服嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)可以促進腸道的L-天冬氨酸向肝臟轉(zhuǎn)運，肝臟L-天冬氨酸水平的增加可以促進脂質(zhì)氧化并改善膽汁酸代謝障礙，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的NAFLD[25]。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和胰高血糖素樣肽2(glucagon-like peptide 2，GLP-2)是由腸道L細胞分泌的兩種腸促胰素，GLP-1可以促進胰島素的分泌并抑制食欲，GLP-2通過改善黏膜完整性和誘導(dǎo)腸上皮細胞再生從而降低腸道通透性，Kim等[26]的研究表明GLP-1/GLP-2受體的雙重激動劑能顯著改善飲食誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)小鼠的代謝紊亂、肝臟炎癥和纖維化等表型。

2.3 腸-肺軸 微生物學(xué)的快速發(fā)展打破了以往人們對于“肺部無菌”的認知，健康人的肺部含有微生物群，并且肺部的微生態(tài)參與調(diào)節(jié)肺的正常生理功能[27]。研究表明，哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌等慢性肺部疾病與呼吸道微生物群失調(diào)有關(guān)，并且通常與胃腸道疾病同時發(fā)生[28]。同樣，50%的IBD患者和33%的IBS患者有肺部炎癥或功能受損，這種腸與肺之間的雙向交流稱為腸-肺軸[29]。腸和肺的交流主要是通過可溶性微生物組分和代謝物的循環(huán)運輸。腸道的微生物組分如PAMPs與先天免疫系統(tǒng)的模式識別受體(如Toll-like receptors，TLR)相互作用并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而激活免疫系統(tǒng)[30]。Ichinohe等[31]的研究證實腸道TLR信號的激活可以促進肺部免疫系統(tǒng)的激活，他們對小鼠的直腸單次注射脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，結(jié)果顯示直腸TLR信號的激活可恢復(fù)抗生素治療小鼠的肺部對流感病毒感染的免疫反應(yīng)。此外，SCFAs可以經(jīng)外周循環(huán)到達機體的遠端器官，并在那里調(diào)節(jié)免疫細胞的發(fā)育[32]。一項在小鼠上的研究表明，喂食高纖維飲食的小鼠循環(huán)中的SCFAs水平增加，并對過敏性氣道炎癥起保護作用，而低纖維飲食的結(jié)果相反，口服丙酸鹽可通過抑制樹突狀細胞(dendritic cells，DC細胞)介導(dǎo)的2型輔助性T細胞(T helper type 2 cell，TH2細胞)免疫紊亂從而治療過敏性氣道炎癥[33]。除此之外，腸黏膜的固有免疫細胞可以經(jīng)外周循環(huán)直接遷移到呼吸道，并參與呼吸道免疫穩(wěn)態(tài)的維持。先天淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)，也被稱作固有免疫細胞，駐留于黏膜表面，可增強免疫反應(yīng)、保持黏膜完整性并維持組織穩(wěn)態(tài)。Huang等[34]的研究證明白細胞介素25(interleukin-25，IL-25)或蠕蟲誘導(dǎo)的炎癥性ILC2以1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)依賴性的方式遷移到淋巴和血液循環(huán)中，最終在肺部積累，參與抵抗蠕蟲感染并促進組織修復(fù)。

靶向腸-肺軸對于肺部疾病的治療意義重大。研究表明，腸道微生物的紊亂與哮喘、COPD、肺癌和肺結(jié)核等多種肺部疾病相關(guān)[35]。目前，研究較多的是通過補充益生菌改善肺部疾病，腸道中的益生菌主要是乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬，它們通過刺激抗體的生成、增加自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)的活性、促進γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的釋放在呼吸道病毒感染的小鼠模型中發(fā)揮保護作用，并且通過誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory cell，Treg細胞)減輕小鼠的哮喘癥狀[35]。此外，許多研究表明補充益生菌可以提高肺癌的治療效果。如一項在Lewis肺癌小鼠模型上的研究表明，與單用順鉑的小鼠相比，用順鉑聯(lián)合抗生素(antibiotics，ABX)治療的小鼠腫瘤負荷大且存活率顯著降低，ABX可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)削弱順鉑的作用效果。相反，用順鉑聯(lián)合乳酸桿菌治療可以降低小鼠的腫瘤負荷并延長生存期，乳酸桿菌可以通過上調(diào) IFN-γ、顆粒酶B和穿孔素的表達增強抗腫瘤效果[36]。Lee等[37]研究人員用多組學(xué)方法分析非小細胞肺癌(NSCLC)患者的糞便樣本，結(jié)果顯示兩歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum，B.bifidum)在免疫治療響應(yīng)患者的樣本中富集，隨后他們在小鼠模型上證明特定的B.bifidum菌株與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強抗癌療效。

2.4 腸-心軸 冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，特點是冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化病變，導(dǎo)致血管壁硬化缺少彈性、血管管腔狹窄以致阻塞，嚴重者導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死。因此，研究動脈粥樣硬化的發(fā)病機制，把冠心病阻止在發(fā)生之前至關(guān)重要。近年來，越來越多的研究表明動脈粥樣硬化的形成與腸道微生物有關(guān)。腸道微生物通過其代謝物影響動脈粥樣硬化的進展，目前在心血管疾病中研究較多的腸道微生物代謝物包括丁酸鹽(butyrate)、氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、LPS和苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetyl glutamine，PAGln)[38]。丁酸鹽是結(jié)腸黏膜的主要能量來源，維持腸道屏障功能，并調(diào)控脂質(zhì)、免疫、炎癥、凋亡和吞噬等相關(guān)基因的表達來預(yù)防動脈粥樣硬化的進展。多項研究表明動脈粥樣硬化患者的腸道微生物發(fā)生紊亂，產(chǎn)生丁酸鹽的細菌如RoseburiaIntestinalis和Faecalibacteriumprausnitzii的豐度下降[39-41]。丁酸鹽的減少導(dǎo)致腸道通透性增加，進入心血管系統(tǒng)的TMAO、LPS和PAGln等有害代謝物增加，它們通過促進血小板聚集以及血栓形成、泡沫細胞形成、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等過程影響動脈粥樣硬化的進程。膳食中的磷脂酰膽堿(卵磷脂)在腸道脂肪酶和腸道微生物的作用下形成三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA被黃素單加氧酶 (FMO)迅速氧化為TMAO，TMAO通過增強巨噬細胞中膽固醇的積累和動脈壁中泡沫細胞的形成促進動脈粥樣硬化，無菌小鼠研究和人體橫斷面研究都表明TMAO是冠心病的潛在生物標志物[42]。PAGln是冠心病的另一種潛在生物標志物。Nemet等[43]的研究表明膳食中的苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)由腸道微生物代謝為苯乙酸(phenylacetic acid，PAA)，PAA分別與宿主的谷氨酰胺(glutamine，Gln，人類首選)或甘氨酸(glycine，Gly，嚙齒動物首選)結(jié)合產(chǎn)生PAGln和苯乙酰甘氨酸(PAGly)，PAGln通過G蛋白偶聯(lián)受體(包括α2A、α2B和β2-腎上腺素受體)增強血小板活化相關(guān)的表型并促進血栓形成。因此，靶向腸-心軸為冠心病等心血管疾病的防治提供了新策略。

2.5 腸-皮軸 皮膚和腸道在結(jié)構(gòu)和功能上有許多共同特點，它們都是血管密集且神經(jīng)支配豐富的器官，具有重要的免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌作用，兩個器官都有上皮細胞構(gòu)成的第一道防線，以及先天免疫系統(tǒng)構(gòu)成的第二道防線，此外他們都含有許多共生微生物，這對免疫系統(tǒng)的發(fā)育和機體穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要，這些相似性推動了腸道和皮膚相互作用的研究，許多研究表明，腸道和皮膚之間也存在雙向聯(lián)系，研究人員稱其為腸-皮軸[44]。10%～25%的胃腸道疾病患者會出現(xiàn)銀屑病和皮膚潰瘍等皮膚病，而許多皮膚病患者也表現(xiàn)出腸道微生物群的紊亂[45]。目前，腸-皮軸的機制還不明確。現(xiàn)有研究表明腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道免疫細胞的過度激活和促炎細胞因子的釋放增加，隨后引起腸道和皮膚的炎癥。此外，腸道通透性增加導(dǎo)致腸道微生物及其代謝產(chǎn)物直接通過血液循環(huán)遷移到皮膚，進一步促進皮膚的炎癥，或者減少皮膚角蛋白的合成并影響表皮細胞的分化[46]。口服益生菌可作為一種潛在的皮膚疾病治療的策略。特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性炎癥性皮膚病，在全球范圍內(nèi)的成人和兒童中均具有高發(fā)病率，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，80名輕度至重度AD患者接受益生菌復(fù)合物(L.plantarumPBS067、L.reuteriPBS072、L.rhamnosusLRH020)后，干燥、脫屑、紅斑和瘙癢等皮膚癥狀得到改善[47]。銀屑病又稱牛皮癬，是一種全身性自身免疫炎癥性皮膚疾病，IBD是其并發(fā)癥[48]，一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，口服益生菌復(fù)合物(Bifidobacteriumlongum、Bifidobacteriumlactis、Lactobacillusrhamnosus)組有66.7%的患者銀屑病的面積和嚴重程度指數(shù)減少，而對照組為42%，研究結(jié)束后6個月的隨訪結(jié)果顯示，攝入益生菌復(fù)合物的銀屑病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較低[49]。

目前，較多的研究集中于腸-皮軸對皮膚疾病的影響，有關(guān)皮膚對腸道影響的研究并不多。但是，一項最新的在小鼠上的研究初步探索了皮膚炎癥性疾病影響IBD的機制，皮膚炎癥導(dǎo)致細胞外透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)的降解增加，降解的HA片段可以通過循環(huán)系統(tǒng)進入腸道，在腸道中誘導(dǎo)成纖維細胞向脂肪細胞分化，進而加劇葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[50]。

2.6 腸-脂肪軸 超重和肥胖，統(tǒng)稱為“體重過重”，定義為異常或過多的脂肪堆積，導(dǎo)致許多慢性疾病并降低預(yù)期壽命。自1970年代以來，世界范圍內(nèi)超重的流行率一直在增加[51]。由于生活方式的改變，如攝入的高熱量食物增加以及體育運動減少等，中國已經(jīng)變成了世界上肥胖人口最多的國家之一[52]。目前，減肥藥市場的選擇屈指可數(shù)，大多數(shù)藥物副作用大。研究表明，腸道微生物的紊亂與肥胖等代謝性疾病相關(guān)，說明腸道和脂肪之間也存在雙向聯(lián)系，即腸-脂肪軸[53]。哺乳動物體內(nèi)有兩種脂肪，白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)將體內(nèi)多余能量以脂肪的形式儲存起來，棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)通過線粒體中的解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)將食物中的能量轉(zhuǎn)化為熱能。鐵是人體必需的微量元素，對機體代謝穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要，研究表明轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor 1，Tfrc)介導(dǎo)的鐵攝取是BAT和WAT的發(fā)育和成熟所必需的，在小鼠的脂肪組織中特異性敲除Tfrc可以降低脂肪細胞的鐵水平，抑制腸道對脂質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運，最終改善HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖和代謝紊亂[54]。腸道微生物的數(shù)量和組成在機體的能量消耗和脂肪產(chǎn)熱過程中發(fā)揮著重要作用，間歇性禁食、卡路里限制和寒冷會導(dǎo)致腸道微生物的組成發(fā)生變化，從而促進WAT褐變并增強BAT活性[55]。研究表明，HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠的WAT中miR-181家族(一種microRNAs)的表達上調(diào)，從而抑制能量消耗并促進脂肪積累、胰島素抵抗和WAT炎癥，而腸道菌群的色氨酸衍生代謝物吲哚可抑制miR-181，從而改善小鼠的食源性肥胖和胰島素抵抗[56]。人參等傳統(tǒng)中藥已廣泛用于治療各種疾病，Quan等[57]的研究表明人參提取物(GE)能夠誘導(dǎo)糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)產(chǎn)生肉豆蔻油酸(myristoleic acid，MA)，MA是一種長鏈不飽和脂肪酸，通過促進BAT的活性來增加能量消耗并顯著改善小鼠的肥胖癥狀。因此，靶向腸-脂肪軸成為肥胖的治療策略。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道-器官軸與多種器官疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。因此，腸道-器官軸這一概念的提出是從一個全新的方面對人體各器官的疾病進行解釋，靶向腸道-器官軸為腸道及腦、肝、肺等其他器官的疾病都提供了新的治療策略。目前大多的研究集中于腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在腸道-器官軸中發(fā)揮的作用，但其中的機制還不十分明確。此外，雖然FMT和益生菌等治療手段在臨床前和部分臨床試驗中取得了一定的效果，但是這些臨床試驗多為小樣本試驗，而且飲食和環(huán)境等因素對腸道微生物的影響也會對治療造成干擾。因此，未來腸道-器官軸需要從相關(guān)性研究轉(zhuǎn)向更深入的機制研究，而且基于腸道微生物的治療策略需要更大規(guī)模的臨床試驗以及進一步的機制研究。