癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的中西醫預防進展

田培裕 侯 煒

(1 中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053； 2 北京中醫藥大學，北京，100029)

癌癥是靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)的主要風險因素之一，與非癌癥人群比較，癌癥患者發生VTE的風險高4～7倍，癌癥相關VTE占所有VTE病例的18%[1-3]。VTE作為癌癥患者的常見并發癥，其不僅與癌癥患者的發病率和死亡率增加相關[4-5]，也是導致死亡的主要原因之一[6]。與此同時，VTE也增加了癌癥患者的醫療保健費用[7]。據統計，處于住院期、化療階段、圍手術期或置有靜脈導管的癌癥患者具有更高的VTE發病風險[8-10]。一直以來，在預防癌癥患者血栓形成的眾多理論中，關于使用抗凝劑的時機和選擇問題仍然存在很多爭論。

1 癌癥患者VTE的風險評估模型

當前唯一針對門診癌癥患者的循證、加權和評分的VTE風險評估模型(Risk Assessment Model，RAM)仍采用Khorana評分體系及其擴展。Khorana評分適用于剛開始化療的實體瘤患者，并已進行了廣泛的外部驗證[11-13]。COMPASS-CAT RAM針對歐洲和中東地區處于化療中的乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌的門診癌癥患者開發，并已經過內部驗證，是具有良好辨別力和校準特性的評分體系。與Khorana評分比較，COMPASS-CAT RAM增加了對心血管風險因素、近期住院情況等預測變量的評價[14]，但有待進行更多關于準確性的外部驗證。通過一項對COMPASS-CAT RAM的大型回顧性外部試驗，研究者得出了該模型與Khorana評分的陰性和陽性預測值相似的結論，且其具有更高的敏感度和更低的特異度[15]。相關研究發現ROS-1和間變性淋巴瘤激酶基因重組的非小細胞肺癌患者有較高的VTE發病率，但目前基因突變情況尚未被納入VTE的風險評估模型中[16-18]。

2 癌癥患者VTE的西醫預防

2.1 住院患者的預防 行動幅度和頻率的減少以及患有并發癥等因素是導致住院患者VTE發病率高的主要因素。根據惡性腫瘤的類型不同，有3%～12%的癌癥患者在第1次住院期間經歷VTE[19]。住院的癌癥患者VTE的發病率顯著高于無癌癥的急性內科疾病患者[8,20-21]。通過采取有效的預防措施，不僅可以降低住院癌癥患者VTE的發病率，也能降低其死亡率。美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和國際血栓形成和癌癥創議(International Initiative on Thrombosis and Cancer，ITAC-CME)指南提出有急性內科疾病或者行動受限的住院癌癥患者，在沒有出血和其他禁忌證的情況下，推薦使用低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin，LWMH)或普通肝素或磺達肝癸鈉進行VTE預防[22-23]。一項早期的Meta分析納入3項分別比較普通肝素、LMWH、磺達肝癸鈉與安慰劑的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)研究，在其癌癥亞組分析中未發現VTE的總體發病率下降，且差異有統計學意義[24]。該結果主要是因為在其中的一項ARTEMIS試驗中，VTE發病率在磺達肝癸鈉組為17.0%，而安慰劑為3.0%，產生這個偏倚的原因可能是該試驗入組標準中未納入VTE風險評估[25]。另外2項試驗都證明了LWMH降低了急性內科住院癌癥患者的VTE發病率，且無明顯大出血風險[26-27]。

VTE發病的風險不僅限于住院期間，超過一半的VTE事件在出院后發生[28]，也有專家對VTE的延長預防進行探索。APEX試驗使用貝曲西班的延長預防對比依諾肝素的標準預防進行RCT研究，在患急性內科疾病(心力衰竭、呼吸衰竭、傳染病、風濕病或缺血性中風)的癌癥或者有癌癥病史患者的亞組分析中，主要結局有癥狀的VTE和無癥狀的深靜脈血栓形成(Deep Venous Thrombosis,DVT)在貝曲西班組中5.7%的患者被觀察到，依諾肝素組占6.2%(P=0.95)；大出血事件在貝曲西班組中有0.8%的患者發生，在接受依諾肝素治療的患者組中無大出血事件發生(P=0.13)；臨床相關非大出血事件在2組間發生率相似(RR=1.43、95%CI=0.63～3.27)；與依諾肝素的標準用藥時間(即6～14 d)預防比較，貝曲西班延長血栓預防(長達42 d)可有效降低VTE風險，且不會增加急性病患者的重大出血風險[29]。最近一項前瞻性研究發現使用貝米肝素預防癌癥患者VTE發病的失敗率為3.3%(24例/725例)[30]，在Artic研究中達肝素也被報告了8.9%的預防失敗率[31]。可見盡管使用了LWMH的標準預防，仍有一定的失敗率，對于這部分失敗的患者，有必要進一步研究影響預防失敗的預測變量，通過延長預防時間或增加劑量可能使這些患者受益。

2.2 門診患者的預防 門診患者雖沒有像住院患者“行動減少”或“伴有急性內科疾病”等血栓高危因素，但這類患者在門診接受的抗癌治療，如化療、激素療法等，同樣是導致血栓的高危因素。一項基于醫療索賠數據庫的研究回顧觀察了4年內診斷為癌癥的患者(n=17 874)，發現近6%的患者發生了VTE事件，且與住院患者比較，門診患者發現VTE事件更多[9]。在接受系統化療的4 400例癌癥患者中，血栓栓塞占所有死亡原因的9%[6]。所以預防性抗凝治療在門診患者中同樣是需要被臨床醫師注意的。在目前的臨床研究中，主要針對接受抗癌治療的門診癌癥患者進行VTE的預防。

對于接受化療的門診患者，有2項使用直接口服抗凝藥(Direct Oral Anticoagulant，DOAC)進行VTE預防的大型RCT，均使用Khorana評分≥2分以篩選中高危VTE風險的患者作為入組標準，AVERT試驗結果表明阿哌沙班可顯著降低開始接受系統化療的中高危癌癥患者的VTE發生率[32]。而在CASSINI試驗中，利伐沙班在每個方案分析中降低了開始接受系統抗癌治療的中高危癌癥患者VTE的發病率，但在意向治療分析中并未降低[33]。研究表明使用阿哌沙班出現大出血的風險較高，利伐沙班未表現出與大出血的發生明顯相關。另一方面，在這2項試驗中DOAC并未降低VTE導致的死亡率。一項納入了3個RCT的Meta分析顯示，門診化療的癌癥患者在接受DOAC預防后有癥狀VTE的發病率明顯降低，同時并未影響出血事件的發生[34]。根據DOAC相關的研究結果，ASCO指南在最新更新中納入阿哌沙班和利伐沙班用于無明顯出血危險因素的中高危門診患者(在開始新的系統化療方案之前的Khorna評分≥2分)，同樣推薦的也有ITAC-CME指南[22-23]。使用DOAC時需要注意藥物互相作用，P-糖蛋白可能潛在地影響所有DOAC的濃度，而CYP3A4(細胞色素P4503A4)可能在一定程度上影響利伐沙班和阿哌沙班[35]。除此之外，一項觀察門診癌癥患者預防性VTE藥物相互作用的前瞻性評估結果顯示，克唑替尼在與阿哌沙班或利伐沙班合用時導致出血的風險顯著增加[36]。

LWMH與DOAC在門診癌癥患者預防中的安全性和有效性方面并沒有發現明顯差別[37]。Di Nisio等[38]發現與未進行血栓預防比較，LMWH將有癥狀VTE的風險降低了大約一半，且LMWH對1年死亡率或大出血的風險沒有顯著影響，僅與臨床相關非大出血的風險有關。Ⅱ期PHACS研究和2項最大的Ⅲ期研究PROTECHT、SAVE-ONCO高風險亞組(Khorana≥3分)的匯總結果顯示，VTE在對照組中為8.1%，而在LMWH預防組為3.3%，較為顯著降低了VTE的發病率[13,39-40]。Tun等[41]對晚期胰腺癌患者的RCT進行了Meta分析，發現LMWH與有癥狀VTE的風險降低相關，并且對大出血的影響不顯著。Thein等[42]和Fuentes等[43]對肺癌患者的Meta分析中表明LMWH可明顯降低VTE風險并對出血風險造成顯著影響。LWMH作為預防VTE的藥物被納入ASCO指南中[22]。但是由于其需要密切監測凝血指標和皮下注射的不便之處，以及從藥物經濟學方面發現長期使用費用高于DOAC[10]，故LMWH更適用于出血風險較高的胃腸道及泌尿生殖系統腫瘤患者，或是考慮到藥物相互作用而不適宜服用DOAC的患者。

2.3 圍手術期的預防 圍手術期癌癥患者的VTE復發和出血的發生率比無癌癥的患者高[44]。盡管進行預防，癌癥患者仍有2倍的術后DVT/肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)風險，超過3倍的致命PE風險[45-46]。ITAC指南推薦癌癥患者在術前2～12 h開始VTE預防，且至少治療7～10 d[23]。目前推薦以最高預防劑量使用LWMH每日1次或低劑量的普通肝素每日3次。延長預防(4周)被建議應用于行開腹或腹腔鏡手術的低出血風險癌癥患者。ASCO指南也給出了類似的建議[22]。Cochrane更新的綜述中表明與僅在住院期間進行血栓預防比較，長期使用LMWH預防可以顯著降低接受腹部或盆腔手術患者的VTE風險，而不會增加出血并發癥或死亡率[47]。Carrier[48]通過Meta分析也得出了相同結論。

目前指南中只對開腹和腹腔鏡手術建議擴大預防，對于癌癥種類及手術詳細方式沒有明確提及，故一些臨床試驗探索不同手術方式對VTE的發病是否有影響。一項研究對接受腹腔鏡根治性前列腺切除術的患者進行90 d的隨訪，發現1.5%(7/470)的行盆腔淋巴結清掃的患者發生了VTE，而在未行盆腔淋巴結清掃的患者中未觀察到VTE發生[48]。一項多中心試驗LAPPRO對行前列腺癌根治術的患者進行分析，發現DVT發病的風險在行盆腔淋巴結清掃術的患者中增加了8倍，而PE的風險增加6倍[49]。另有研究表明，行前列腺癌根治術的患者中，與未行淋巴結清掃比較，局部或標準的盆腔淋巴結清掃術使VTE的風險加倍、出血風險增加1.5倍，而盆腔淋巴結的擴大清掃增加了4倍的VTE風險和2倍的出血風險[48-52]。除了研究盆腔淋巴結清掃術與VTE發生的相關性外，一些研究發現，與腹腔鏡或機器人手術比較，開腹前列腺癌根治術患者的VTE風險增加了2～4倍[50]。在上述研究中，手術方式、是否行盆腔淋巴結清掃及清掃面積等影響了癌癥患者術后VTE的發病及出血風險，鑒于這些影響因素，對圍手術期VTE的預防方法也有待進一步研究，以期為患者提供更合適的預防方案。

3 中醫對癌癥患者VTE的預防

3.1 癌癥患者發生VTE的中醫病機 癌癥的發生由正虛引起，邪氣趁虛而入，邪實趁虛而生，由痰、瘀、毒聚結而成，成形的癌腫阻礙正常血運，局部氣滯血瘀，耗散正氣，久而久之，導致全身氣虛血瘀。此外接受化療或手術等抗腫瘤治療的患者又會進一步耗傷正氣，損傷脾腎，腎精虧耗，脾胃虛弱，運化乏源，無以濡養血脈，氣血虧虛。久病傷及腎，腎陽虧損，其溫煦、推動等作用減退，精血津液運行遲緩，陽不制陰，虛寒內生，寒凝則血行不暢而致瘀，利于癥瘕積聚的形成。癌毒走注侵襲，隨氣血運行留滯于臟腑、經絡，久之絡損血瘀。局部經脈因癌毒血瘀致氣血運行受阻，脈絡痹阻，而營血回流受阻溢于脈外，流注于下肢而發為股腫。股腫所對應的西醫疾病為血栓性靜脈炎。股腫的形成應是癌毒進一步發展的體現，以及正氣虧虛和氣滯血瘀的進一步加重。癌毒從影響局部氣血運行，至四肢末端氣血運行不暢，其范圍已由局部擴散至四肢，可見體內正氣不足，無力以助血行。清代王清任曰：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而成瘀。”正符合股腫形成的病機，癌癥患者本是本虛標實，其實即是因虛而成。股腫形成的過程符合血液高凝狀態的特征。血液高凝狀態在中醫觀點中為氣血瘀滯，運行不暢。故而癌癥、高凝狀態、股腫3種病理狀態互相影響，互相促進。癌癥患者正虛毒瘀，久之從局部發展至整體，造成體內氣血瘀滯，形成高凝狀態，而因脈絡之處無正氣予以庇護，血無氣以運，無陽氣以動，氣不行血，血不載氣，則形成瘀血，發為股腫。

3.2 中醫預防的臨床研究 中藥對癌癥患者VTE的預防作用及安全性在相關臨床研究中得到證實。張翼等[53]用化瘀抗癌湯預防肺癌化療患者VTE，觀察發現觀察組發生VTE 3例，而采用單純化療的對照組發生VTE 19例，提示化瘀抗癌湯可顯著降低肺癌化療患者VTE的發病率，且對血漿纖維蛋白原、D-二聚體等凝血指標有明顯改善，并未觀察到出血等不良事件。類似的結果在使用復元活血湯、大黃蟲丸、血府逐瘀膠囊等中藥制劑預防癌癥患者VTE的臨床試驗中均有體現[54-56]。但目前仍缺乏高質量的RCT或者多中心、大樣本量的臨床試驗來論證中藥在VTE預防中的有效性和安全性。

在改善癌癥患者高凝狀態方面，中醫藥也取得了顯著的療效。大多數無血栓的癌癥患者通過實驗室檢驗可發現凝血指標的異常改變，這些改變揭示了癌癥對凝血系統的激活并提示高凝狀態的存在[57-58]。高凝狀態是VTE的前驅狀態，是導致癌癥患者發生VTE的主要原因，及早干預癌癥患者的高凝狀態可降低VTE的發病率[59]。一些將抗凝藥作為對照組的隨機對照試驗研究發現，中醫藥可明顯改善癌癥患者的凝血指標及血瘀證積分。高文正[60]對高凝狀態的癌癥患者使用益氣活血湯加減治療28 d可顯著改善血瘀證積分及凝血指標等。呂曉亮等[61]對婦科癌癥患者使用血府逐瘀湯加減治療后，發現其與抗凝藥對凝血指標改善的效果相似，而卡氏評分(Karnofsky，KPS評分)和血瘀證積分的改善更為明顯。宇明慧等[62]對血府逐瘀湯合烏藥散加減的研究也獲得了類似的結果，并在對照組發現了5例出血事件。有研究發現通過針灸曲池等穴位，對凝血指標的改善也達到了與抗凝藥物相當的效果，且對血瘀證的改善更為明顯，抗凝藥物組發生了6例出血性不良反應，而針灸組無不良事件發生[63]。蔡格等[64]發現在抗凝藥與巖靈湯聯合使用時，對凝血指標的療效較各自單用更佳。肖玉帛[65]在對408例患者的臨床試驗中也得到了中西醫結合效果最佳的結論。根據以上臨床試驗的結果，可以認為針對癌癥患者高凝狀態，中藥或針灸單用即可達到與抗凝藥物相同的療效，且對血瘀證的改善更有效，聯合抗凝藥物使用則能得到更好的療效，且無不良反應事件發生。

中醫對癌癥患者VTE的預防、高凝狀態的改善多用活血化瘀類藥物，并根據患者的證候加減治療，這與前述癌癥患者發生VTE的中醫病機相符合。通過活血化瘀，調理氣血平衡，使氣血運行暢通，局部血運改善，阻遏癌毒停滯，則瘀無所生，氣血平衡，血在血道內正常運行，不會溢出脈外，故而不會導致出血，并根據患者辨證予以溫陽、益氣等，陽氣推動血液運行，氣能行血，從病機之本改善氣血狀態。

4 小結

癌癥患者的VTE預防現已成為共識，臨床上應根據患者的風險分級及個人情況進行合適的抗凝預防，但由于出血等不良反應及藥物相互作用等，部分患者難以接受使用抗凝劑預防。與之比較，中醫藥可在預防VTE的同時起到扶持人體正氣的作用，并可顯著改善患者癥狀、提高生命質量，同時能減輕放化療不良反應。但目前該領域高循證級別臨床研究較少，可通過擴大樣本量、設置安慰劑對照組等研究方法提高循證級別，以期為中醫藥預防癌癥患者VTE的有效性及安全性提供更有力的循證醫學證據，為臨床提供更多用藥選擇。