卵巢硬化性間質瘤的發病機制及診治研究進展

胡震 陳旭偉 郭錦芳 杜軍強

卵巢硬化性間質瘤（sclerosing stromal tumor of the ovary，SST）是一種罕見的良性卵巢腫瘤。1973年，Chalvardjian等[1]首次對該腫瘤進行了命名，WHO卵巢腫瘤組織學分類將其歸屬于性索間質腫瘤中的單純間質腫瘤亞型，占卵巢性索間質腫瘤的2%～6%[2-3]。SST多發生于20～30歲的年輕女性，也可見于嬰幼兒、青春期少女，目前發現年齡最小的病例僅7個月，圍絕經期婦女較少見[4]。本文就SST可能的發病機制及診治進展作一綜述。

1 SST的發病機制

目前SST發病機制尚不清楚，綜合查閱國內外文獻，學者們提出以下幾種假說。

1.1 卵巢基質細胞來源 Damajnov等[5]利用電鏡從微觀角度出發，認為SST起源于卵巢皮質上未成熟的基質細胞。Lam等[6]在電鏡下觀察到腫瘤富含脂質細胞、成纖維樣細胞和未分化的間質細胞，而原始間質細胞的存在提示SST可能起源于基質，未分化間質細胞只是一種中間形態。

1.2 卵巢纖維瘤來源 Ismail等[7]在通過對SST患者術后較術前雄激素水平明顯下降的現象提出了SST可能是因人體內激素水平的變化，由已存在的卵巢纖維瘤進展而來的猜想。然而在已報道的病例中只有少許病例出現體內激素水平改變，這個猜想并不能很好詮釋人體內激素水平的改變與SST發病之間的關系。

1.3 卵泡周圍間質細胞來源 Khan等[8]認為SST是由肌動蛋白陽性的肌特異性細胞群，即卵泡周圍間質細胞發展而來。早先Kawauchi等[9]在電鏡下發現SST中的腫瘤細胞顯示出與卵泡膜瘤、纖維瘤都非常相似的超微結構特征，提示來源于卵巢間質。α-平滑肌肌動蛋白和結蛋白在同一腫瘤細胞中同時表達證實了SST中平滑肌細胞的存在，提示SST的起源是卵泡周圍間質細胞。而Tiltman等[10]認為SST和卵泡膜細胞瘤擁有肌動蛋白、波形蛋白等共同特征，在某種程度上有重疊，因此這個假說有待進一步的驗證。

1.4 轉變期腫瘤 目前一種比較被接受的假說是由Roth等[11]提出的SST是一種處于轉變期的腫瘤。在既往病例中發現一些SST起源于卵泡膜細胞瘤，而在某些情況下會向間質瘤、卵巢黏液瘤轉變，或者達到了黃素化細胞不再可識別的終末期，稱之為終末期SST。另外一些研究發現有些卵巢間質瘤會出現自發性腫瘤退行性改變，包括纖維化、玻璃化和鈣化。盡管這一過程的機制尚不清楚，但腫瘤細胞中的12號染色體三體、16號染色體單體和其他染色體異常可能在這個過程中起作用[9]。有熒光原位雜交分析顯示，13%～21%的SST細胞具有12號染色體三體，但12號染色體三體的存在在許多良性、低惡性潛能和惡性的卵巢腫瘤中被描述為一種非隨機的染色體異常，包括卵巢間質瘤、纖維瘤和卵巢癌，因此12號染色體三體與SST的關系尚不明確。退行性改變是一個動態的過程，發生的程度不同，涉及特定腫瘤內的不同成分，會有不同表現。所以，這種假說也能解釋SST的宏觀和組織學外觀變化。

1.5 FHL2-GLI2融合基因驅動 Kim等[12]利用全外顯子組、靶向捕獲和RNA測序的方法，在65%的SST中發現了重復的FHL2-GLI2融合基因，在另外15%的SST中發現了其他GLI2重排，在其他類型的性索間質瘤或常見癌癥類型中均未檢測到這些重排。FHL2-GLI2融合導致SST中Sonic Hedgehog（SHH）途徑的轉錄激活。FHL2-GLI2融合基因的體外表達可獲得SST表型，加強細胞的增殖、遷移和集落形成能力，并激活SHH轉錄通路。靶向抑制SHH通路可逆轉這些致癌特性，表明其在SST發病機制中的作用。他們認為FHL2-GLI2融合可能是SST的腫瘤發生驅動因素，表明了在卵巢腫瘤中基因型-表型的相關性。這一假說不僅提供了新的研究方向，同時也可以用于輔助標志物和新的治療方式的研究，以減輕這些罕見腫瘤帶來的診治挑戰。

2 SST的臨床表現

SST缺乏特異性臨床表現，過往認為腫瘤細胞是沒有內分泌功能的[13]。但已有研究報道部分SST可分泌雌、雄激素，導致患者體內性激素水平紊亂而引起月經異常、不孕、不規則陰道出血、男性化等癥狀[14-15]，幼兒可伴性早熟，還可表現為腹痛、胸腹水，或為體檢、術中探查偶然發現，多為單側，少數可見雙側[16]。

3 SST的診斷

3.1 病史及臨床表現 月經不規則、腹部或盆腔腫塊為大多數患者首診表現，部分患者可出現不孕及Meigs綜合征等，少數可伴有下腹部疼痛、男性化特征。

3.2 影像學檢查

3.2.1 超聲檢查 可見腫瘤包膜完整，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，切面表現為實性或囊實性，實性部分血流信號豐富，且邊緣較中間明顯，可伴有不同程度的盆腹腔積液[17]。

3.2.2 CT和MRI檢查 平掃見單側，圓形、橢圓形或不規則分葉狀，包膜完整，邊界多清晰，可伴有不同程度的腹腔積液。囊實性腫塊中央可見“星芒狀”囊性變區域，動脈期病灶周邊顯著強化，并持續向心性漸進，靜脈期強化仍明顯，呈“快進慢出”的表現。MRI平掃T1WI上表現為低或等信號，信號較均勻，T2WI信號不均勻，實質呈中等至高等信號，可見典型的“湖島征”[18]。

3.2.3 PET-CT檢查 近年來發現，PET-CT顯示腫瘤實質部分攝取高水平的氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG），在增強掃描和彌散加權MRI上，腫瘤的一個實體成分也分別表現為強強化和高信號。FDG-PET越來越多地應用于臨床實踐，特別是在其他診斷方法不能排除卵巢惡性腫瘤可能性的情況下。據報道，FDG-PET對檢測卵巢惡性腫瘤具有很高的靈敏度，而在卵巢良性腫瘤中僅有少數PET-CT假陽性的報道。SST的形態、MRI信號強度和PET攝取FDG的多樣性可能受細胞區域有發生膠原硬化傾向的影響。Matsutani等[19]推測細胞區域結構的不均勻以及細胞區域、纖維組織和水腫組織的隨機排列可能是導致SST的形態學、MRI信號強度和PET攝取FDG的高度多樣性的原因。然而，由于描述SST在彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI） 和 PET-CT 上的影像特征的報道還不多，關于SST在 T2WI、DWI和FDG-PET上的影像表現與病理檢查之間的相關性尚需進一步研究。

3.3 病理檢查

3.3.1 巨檢 肉眼見為圓形或橢圓形的實性或囊實性腫物、質韌，切面呈黃色或灰白色，囊壁粗糙，可見大量肌性纖維組織，囊內為淡黃色透明液體[20]。

3.3.2 鏡檢 鏡下表現：（1）膠原纖維或水腫區形成的透明帶分隔腫瘤細胞形成假小葉結構為最典型特征。（2）腫瘤細胞形態各異，主要由產生膠原的橢圓形細胞和圓形上皮樣細胞組成，胞核圓形或卵圓形，無核深染，富含細胞質，部分細胞核位于細胞一側，內含脂質，類似印戒細胞，具有重要診斷價值。（3）間質可見豐富的薄壁血管和血管外皮細胞瘤樣（鹿角狀）血管。在術中快速冷凍病理學檢查診斷SST之前，顯微鏡下的3種表現必須同時出現[21]。

3.3.3 免疫組化 研究顯示SST患者免疫組化染色波形蛋白（Vimentin）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、轉錄因子增強子 3（transcription factor enhancer 3，TFE3）、α 抑制素（alpha inhibin，α-inhibin）、視網膜鈣（結合）蛋白（Calretinin）等陽性，過碘酸希夫（periodic acid-Schiff，PAS）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）陰性具有一定的診斷價值[2]。

免疫組化染色證實SST中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的免疫組化均陽性，且3種標記染色廣泛、均勻，而在正常卵巢組織中，VEGF、bFGF和HGF僅在血管周圍呈強陽性表達，在間質中呈弱陽性表達。血管滲透因子（vascular permeability factor，VPF）/VEGF 在黃素化細胞及在毛細血管和中型血管中的Fms樣酪氨酸激酶1受體有表達。RT-PCR也顯示VPF/VEGF mRNA在SST中有表達。因此，SST的特征性血管形成和水腫被認為與VPF/VEGF的表達有關。Hirakawa等[22]提出VEGF、bFGF和HGF的聯合表達模式有可能作為SST的標志物。Park等[23]也認為SST特征性血管的形成可能與VPF/VEGF有關。有研究發現，siRNA介導的視網膜色素上皮細胞敲除后TFE3基因，VEGF的表達減少，這表明TFE3參與了VEGF的表達。通過刺激VEGF的表達，TFE3可能與SST特征性的血管增生有關。雖然在SST中缺乏TFE3融合，但也存在TFE3核免疫標記，可能具有一定的診斷價值。關于TFE3在婦科腫瘤中表達的研究不多，因此，TFE3在婦科腫瘤診斷中的作用還有待確定[24]。

3.4 其他實驗室檢查 CA125升高的水平與腹水量呈正相關，與腫瘤的大小無關，免疫組化研究顯示CA125陽性的部位不在腫瘤而在腹膜和大網膜表面，由此推測是間皮細胞表達CA125而非腫瘤本身[25-26]。CA19-9和甲胎蛋白升高均為個案報道，由于卵巢上皮源性惡性腫瘤患者血清CA125、CA19-9水平也可顯著升高,因此SST目前還沒有特異性血清學腫瘤標志物診斷指標。

4 SST的治療

手術是SST目前唯一的治療方式。根據卵巢腫瘤的大小決定是行開腹手術還是腹腔鏡手術。一般在無法確定腫瘤性質時，為避免術中腫瘤細胞在腹腔內播散、種植可能，臨床首先考慮選擇開腹手術并盡量完整切除腫瘤。

手術方案應個體化，根據患者年齡、生育要求及實際情況決定行腫瘤切除還是附件切除。手術過程中進行快速冷凍組織病理學檢查以確定手術范圍。如冷凍病理學檢查明確診斷者，可行患側腫瘤切除即可[27]；如術中冷凍病理學檢查不能明確診斷者，尤其是有生育要求的年輕患者，為保護患者生育功能，建議等待術后常規組織病理學檢查明確診斷，如有必要，可考慮行第2次手術治療，過度的手術治療可能增加患者身心傷害。當SST患者合并輸卵管異位妊娠時，可在行腹腔鏡患側輸卵管切除術的同時一并切除卵巢腫瘤[28]。

5 SST的預后及隨訪

SST預后較好，復發率低，未見轉移報道。Goebel等[29]報道了6例有明顯核分裂象的卵巢SST，其中1例有復發，因此建議將核分裂象＞4/10高倍視野的SST命名為核分裂象活躍的卵巢SST，對于核分裂象活躍的SST需警惕復發可能。

SST雖為良性病變，但若合并明顯壞死及活躍的核分裂象，則有復發風險，Yesil等[30]也建議SST中出現任何多于傳統意義上偶發的核分裂象的情況都應該進行長期隨訪。

6 妊娠合并SST

妊娠期SST因大量的黃素化細胞和其他變化對診斷造成了一定程度的困難。鏡下可見黃素化細胞具有豐富的嗜酸性細胞質，數量多于非妊娠患者，這可能與孕期人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）高水平使黃素化細胞更加活躍有關，這些黃素化細胞不同程度地遮蔽了典型的假小葉形態，并導致腫瘤細胞巢的形狀不規則、水腫和黏液樣改變，增加了診斷難度[31]。然而，典型的擴張薄壁血管與混合的黃素化和非黃素化細胞在病灶上仍然很明顯，因此可以進行準確的分類。SST的無濾泡樣結構、局灶性血管外皮細胞瘤樣血管形成、細胞病灶“湖島樣”分布可以用來區分SST和妊娠黃體瘤等其他良性腫瘤[32]。

當妊娠合并SST時，可在中孕期對患者進行卵巢腫瘤切除術，患者仍可繼續妊娠至分娩。

7 小結

SST是一種罕見的卵巢良性腫瘤，預后良好，很少復發，一般不轉移，術后常規病理學檢查是診斷金標準。該病在臨床上缺乏特異性表現，因缺乏準確的術前診斷手段在臨床上易出現漏診和誤診。對于SST的發病機制目前尚不明確，對機制的探索多在宏觀表現和鏡下表現，腫瘤基因型-表型相關性的研究探索是目前研究的熱點，FHL2-GLI2基因融合為發病機制的研究提供了新的方向，同時TFE3、FDG-PET等檢查也對術前診斷提供了更多的可能。靶向抑制SHH通路可逆轉某些致癌特性，或可為SST患者提供了一種可能的治療途徑。