新法規下化學藥品注冊標準變更相關要求

盧雪明,劉福龍,李德寶,房娟娟,劉軍田,謝紀珍

(山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014)

藥品應當符合國家藥品標準和經國家藥品監督管理局核準的藥品質量標準。經國家藥品監督管理局核準的藥品質量標準，為藥品注冊標準[1]。藥品注冊標準關系到藥監部門監督檢驗的依據和持有人/登記企業(以下統稱申請人)的利益，是一項涉及科學性和規范性等的重要文件，其變更的相關要求受到醫藥行業的廣泛關注。在新版《藥品注冊管理辦法》(以下簡稱新《辦法》)出臺以前，藥品注冊標準變更的審評審批，一直是國家級藥品監督管理部門的職責范圍。涉及注冊標準變更的申請，申請人直接向國家藥品監督管理局藥品審評中心申報即可，但是新《辦法》和《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》(以下簡稱《變更指導原則》)[2]出臺以后，注冊標準的變更被分為中等變更和重大變更，其中的中等變更備案屬于省級藥品監督管理部門的職責范圍。政策過渡過程中，總會出現一些新的問題，本文根據筆者多年的研發和審評經驗，對藥品注冊標準變更的相關要求進行初步探討，供業界參考。

1 注冊標準及其變更的簡介

根據新《辦法》，若國家藥品監督管理局批準藥品上市，就應向申請人發放藥品注冊證書。經核準的藥品生產工藝、質量標準、說明書和標簽會作為藥品注冊證書的附件一并發給申請人，必要時還應當附藥品上市后研究要求。化學原料藥審評審批通過后，會同時發給化學原料藥批準通知書及核準后的生產工藝、質量標準和標簽。本文所討論的注冊標準就是指國家藥品監督管理局發放給申請人的化學制劑或原料藥批準證明性文件中的質量標準。質量標準中一般有性狀、鑒別、檢查和含量測定等質控項目。對于制劑標準，可能會有含量均勻度、有關物質、溶出度等檢查項目；對于原料藥標準，可能會有干燥失重、有關物質、重金屬和殘留溶劑等檢查項目。質控項目中還涉及溶液配制、檢測方法、質控限度等具體內容。無論是質控項目還是具體檢測方法的變更，都屬于注冊標準的變更。

2 注冊標準變更的基本要求

2.1 原則 變更藥品注冊標準不應引起藥品質量控制水平的降低。此處的質量控制水平是多個方面綜合控制的結果，申請人可以放寬質控限度范圍或刪除質控項目等，但其工藝控制、過程控制、中間體控制、其他質控項目等的綜合控制能力應不低于變更前的質量控制水平。

2.2 關注對藥品有效期的影響 申請人在變更藥品注冊標準的同時，還應考慮該變更是否會影響藥品的有效期，若對標準進行了提高(如，收緊限度、增加檢驗項目、優化檢測方法等)，需考察在原定的有效期內，藥品是否符合修訂后質量標準的要求[2]。《變更指導原則》第十部分(變更有效期和貯藏條件)介紹了變更有效期的相關要求。對于變更標準引起的變更有效期，還請申請人注意以下問題：①穩定性研究用樣品應具有代表性。對于已上市藥品的變更，一般應采用商業化生產規模樣品，如采用中試規模樣品，應提供充分的依據。②考察條件應符合《中國藥典》和相關指導原則的要求。若貯藏條件為“30 ℃下保存”或“常溫保存(10～30 ℃)”等含具體溫度上限的表述，應提供(30±2)℃條件下的長期穩定性試驗數據。③考察項目應全面。考察項目包括《中國藥典》規定的原料藥物及制劑穩定性重點考察項目參考表所列內容[3]及其他可能隨著時間推移而變化的質控項目(如，微生物限度等)。尤其注意，應當采用擬變更后的檢驗項目或方法進行考察。

2.3 關注被《中國藥典》收載品種的標準執行情況 對于隨《中國藥典》版本的更新而引起的注冊標準變更，申請人可參照相關公告要求執行。現行有效的公告為國家藥監局關于實施《中國藥典》2020年版有關事宜的公告(2020年第80號)[4]。按照該公告，有些變更需要報省局備案，比如，部分質控項目執行原注冊標準，部分質控項目執行新版《中國藥典》，各項檢測項均應遵循從嚴執行的原則。有些變更不需要報省局備案[5]，比如，對于僅涉及藥品說明書和標簽中[執行標準]項內容的，按《藥品說明書和標簽管理規定》(局令第24號)[6]等要求自行修訂藥品說明書和標簽中[執行標準]項內容，修訂日期以企業內部質量管理記錄載明的日期為準，無需向省藥監局備案(供業界參考)。

3 注冊標準變更事項

3.1 檢驗項目的變更

3.1.1 新增檢驗項目 該變更可以理解為處方工藝等不變更、無其他風險的前提下，為了更有效地控制產品質量或者滿足新版藥典的要求，而主動新增檢驗項目，《變更指導原則》將該變更歸屬為中等變更。比如，《中國藥典》2020年版(四部)顆粒劑(通則 0104)[3]要求部分混懸顆粒應進行溶出度檢查，因此，申請人需要增加溶出度檢查項。但是，若因處方工藝等變更、安全性風險、質量可控性風險，被動增加的檢驗項目，應歸屬為重大變更。比如，在“纈沙坦事件”后，部分申請人需要將亞硝胺類雜質納入沙坦類藥品的質量標準。亞硝胺類雜質屬于致癌物質，有安全性風險，其質控限度較為嚴格，常規檢測方法可能無法有效檢測，因此需要增加新的檢驗項目，較多學者作了此方面的研究(如，張巖琛等[7]采用LC-MS/MS法對厄貝沙坦中的亞硝胺類雜質進行控制)。另外，若注冊證書中列明藥品上市后研究要求(如，完善質量標準等)，則說明相關產品的質量控制等方面尚存在不足。為滿足藥品上市后研究要求而增加檢驗項目，不應歸屬為中等變更，原則上應向國家藥品監督管理局藥品審評中心報補充申請。

3.1.2 刪除檢驗項目 有些檢驗項目所控制的雜質，在藥品上市后的多批產品中均未檢出，且從工藝角度分析，相應雜質存在于產品中的概率極小。這種情況下，申請人就有可能申請刪除該檢驗項目。有時候，試劑問題(如，不易購買或毒性較大等)也是導致申請人申請刪除檢驗項目主要原因。申請刪除檢驗項目的原因可能有很多，但應該慎重申請，以免降低產品的質控水平。該項申請可能風險較大，因此應作為重大變更向國家藥品監督管理局藥品審評中心報補充申請。

3.2 質控限度的變更

3.2.1 在原標準規定范圍內收緊限度 對于中等變更中涉及的質控限度收緊，可以理解為處方工藝等不變更、無其他風險的前提下，根據多批產品的研究數據，主動收緊限度。比如，對于新藥來說，臨床研究階段的樣品批次量較少，代表性不足，質控限度制定時可能偏寬松。藥品上市后，隨著生產批次量的增加和生產經驗的積累等，產品質量會趨于穩定，申請人可能會主動收緊限度。中等變更比較簡單，但質控限度的調整可能涉及對照品溶液濃度等的變更，應根據實際情況提供相關研究驗證資料。

對于重大變更中涉及的質控限度收緊，可以理解為處方工藝等變更或有安全性、質量可控性風險，被動收緊限度。若有安全性風險，還應該在源頭上(如，變更工藝等)解決該問題，而不是僅僅收緊限度要求。若處方工藝有變更，還要考慮是否涉及雜質譜的變化。質控限度收緊的原因比較復雜，其需要提供的研究驗證資料也就有相應的調整。

3.2.2 在原標準規定范圍內放寬限度 這種變更出現的概率較小，也較難提供充分的理由。若對化合物安全性的認識加深[8]，可以作為申請依據之一。另外，若國內外權威機構將某雜質的質控限度進行放寬，也可以作為依據之一，如三乙胺(以前的質控限度是0.032%，現在放寬至0.5%[9])。

3.3 文字描述的變更 對注冊標準文字描述的變更不應涉及檢驗方法、限度等的變更，其變更目的應使標準更加規范和具體，減少歧義的產生。比如，變更前為“按下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶液、對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”，變更后為“按下表進行梯度洗脫。精密量取對照品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，各成分峰間的分離度應符合要求。精密量取供試品溶液、對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”。又如，變更前為“供試品溶液如出現雜質峰，按外標法以峰面積計算，雜質1不得過0.3%”，變更后為“供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，按外標法以對照品溶液中的某活性成分峰面積計算，雜質1不得過某活性成分標示量的0.3%”。

3.4 檢驗方法的變更 申請人對檢驗方法變更的需求比較大，可能的變更原因有：原方法的檢測能力不足(如，控制的雜質種類較少、檢測靈敏度偏低等)、原方法使用了較毒的試劑、原方法使用了較多動物、原方法使用的色譜柱或試劑無法在市場上獲得等。該項變更對于質控水平的影響較大，一般按照重大變更管理。

4 研究驗證工作

根據變更內容不同，申請人需要提供的研究驗證資料也有所區別。一般而言，需要提供的資料有變更的原因、具體變更情況、分析方法的建立過程(如，參考文獻、與國內外標準對比、方法改進的關鍵試驗等)、分析方法的驗證資料、多批樣品的檢測數據以及是否影響藥品有效期等。比如，前文所述的增加溶出度檢查項的案例，審評會關注其檢測方法的來源、建立過程，是否提供了與國內外標準的對比材料、方法驗證材料，是否在穩定性研究中增加了對溶出度等的考察等。此外，審評部門會根據審評需要發起注冊檢驗。下面簡述幾種常用技術要求，供業界參考。

4.1 研究用樣品 既然是藥品上市后變更，那么申請人大概率生產過多批次產品。變更指導原則中，有提供一定批次樣品(建議含近效期樣品)批分析結果匯總的要求。建議提供不少于3批商業化規模樣品的研究資料，若無近效期樣品，則應基于對產品的認知進行評估，綜合判斷提供樣品的批次數。

4.2 雜質譜研究 在藥品上市申請過程中，規范而全面的雜質譜研究是必須的。在藥品上市后變更中，也應該酌情提供相關研究資料。建議在申報資料中，首先結合制劑所用原料藥的雜質概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結果和國內外最新版藥典及其他文獻等對申報品種的工藝雜質、降解雜質等進行全面的分析、研究和控制。其次提供對照品的來源、結構確證和標定賦值等證明性文件。

4.3 計算方法的選擇 計算方法對色譜法等檢查項的測得值有較大影響。雜質含量的計算方法有內標法、外標法(雜質外標法、加校正因子的主成分外標法)、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法和面積歸一化法等。申請人應基于科學和研究對比結果選用最嚴謹的計算方法，若無法充分證明所選計算方法的嚴謹性，建議選擇相對更嚴格的方法進行計算。

4.4 變更前后方法的比較 建議提供擬變更的檢查方法及其篩選、優化過程，并對原方法和多國藥典收載的方法列表進行詳細比較。說明方法來源及建立過程，對變更后的方法進行驗證，通過數據說明變更后的方法適應于本品的檢測，并優于原檢測方法。同時，以變更前后的分析方法分別對相同三批樣品進行檢測，比較檢測結果的統計學差異，并進行相應分析討論。標準限度變更需提供充分依據，分析方法變更前后標準限度不具可比性時，即使限度數值不變，也需要提供限度確定的依據，包括文獻依據和試驗數據，以及近效期產品的檢測結果[10]。若雜質含量的計算方法不同，應對其質控限度的可比性進行分析說明。若自測校正因子與藥典等權威資料收載信息不一致，應查找原因，從嚴控制。

5 討論

《變更指導原則》明確說明，申請人在進行變更研究時，應結合品種特點和變更情況開展研究，不能僅局限于指導原則列舉的內容。同時，指導原則不能涵蓋已上市化學藥品的所有變更情形。實際生產中變更情形多種多樣，有些變更無法按照指導原則進行分類，遇到這種情況，可以根據要求向省級藥品監督管理部門提出溝通交流，由省級藥品監督管理部門對相關變更事項進行研判，評估確定變更類別。

世界上唯一不變的就是變化，現代科技日新月異，各行各業都在迅速變革中快速發展，如何科學、規范、高效地完成藥品的上市后變更，是申請人和藥監部門面臨的共同挑戰。新《辦法》將藥品上市后變更分為審批類、備案類和報告類三種，其中化學藥品注冊標準的變更只有中等變更(備案管理)和重大變更(審批管理)。國家藥監局根據風險等級下放了注冊標準部分變更的管理權限，提高了申請人變更的主動性和規范性。申請人應發揮主體責任，真正從科學和風險角度評估變更的必要性，切實保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。