治療希佩爾-林道綜合征相關癌癥新藥
——缺氧誘導因子-2α抑制藥貝組替芬(Belzutifan)

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)綜合征，是一種涉及多器官的遺傳性腫瘤綜合征。1895年德國眼科醫生Von Hippel首先發現具有家族遺傳特性的視網膜血管母細胞瘤(retinal hemangioblastoma，RHb)，1964年首次將此種家族性多發腫瘤綜合征命名為“von Hippel-Lindau綜合征”，即中樞神經系統血管母細胞瘤(centeral nervous system hemangioblastoma，CNSHB)合并腎臟或胰腺囊腫(hemangioblastoma with renal or pancreatic cys)、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病的總稱。VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病，患者會出現多發性多器官腫瘤病變。VHL基因失活會導致VHL蛋白穩定性異常和HIF-2α累積，促使腫瘤生長。VHL患者往往會發生透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、胰腺神經內分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)、CNSHB和RHb等病變。VHL綜合征高達70%罹患腎細胞癌(RCC)，其中約有63%為ccRCC，這是VHL綜合征患者死亡的主要原因之一。為了控制ccRCC和VHL綜合征其他臨床癥狀的發展，患者往往需要重復手術。患者的治療選擇有限，且尚無批準系統性的治療方案，因此對新的治療方案存在著迫切需求。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)，即低氧誘導因子蛋白，普遍存在于人和哺乳動物細胞內，只有在缺氧條件下，低氧誘導因子蛋白才可穩定表達，是感應氧濃度變化的關鍵蛋白，其家族成員包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β等。VHL基因失活會導致VHL蛋白穩定性異常和HIF-2α累積，促使腫瘤生長。VHL綜合征患者往往會發生ccRCC及pNET、CNSHB和RHb等多種病變。一種口服HIF-2α小分子抑制藥belzutifan，由美國Peloton公司首先開發。Belzutifan暫譯名為貝組替芬，亦譯為貝組替泛、貝組替凡、貝爾祖蒂凡、貝爾蘇替芬、貝爾祖替法林等。英文化學名3[[(1S，2S，3R)-2，3-difluoro-2，3-dihydro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-1H-inden-4-yl]oxy]-5-fluorobenzonitrile，中文化學名為3[[(1S，2S，3R)-2，3-二氟-2，3-二氫-1-羥基-7-(甲磺?；?-1H-茚-4-基]氧基]-5-氟苯甲腈。代號PT2977和MK-6482。2019年7月美國默克制藥集團公司(Merck & Co Inc) 收購美國Peloton公司所有靶向抑制HIF-2α的候選治療藥物及其制備工藝、適應證和品種專利獨占權。貝組替芬在臨床前研究已證實可誘導RCC模型的腫瘤消退，也報道首個人類實體瘤的Ⅰ期臨床研究及劑量遞增篩選無毒服藥劑量，為Ⅱ期臨床試驗提供適宜推薦給藥劑量作參考。2021年6月4—8日在美國芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會(ASCO GU)虛擬大會上口頭報告一項貝組替芬單藥治療RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究取得良好療效，HIF-2α抑制劑在晚期腎癌治療中顯露出優異的潛力。2021年3月16日默克制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)遞交HIF-2α抑制藥貝組替芬(belzutifan)口服片的上市申請(new drug application，NDA)。美國FDA接受該公司的NDA，并對用于治療VHL綜合征相關ccRCC和RCC授予突破性藥物資格(break through drug，BTD)和罕見疾病用藥的認定(orphan drug designation，ODD)，給予優先審評資格。2021年8月13日貝組替芬片批準在美國上市，用于治療患有 VHL相關疾病的成年患者或不需要立即手術的患者，商品名為Welireg?。這是美國FDA首次批準治療VHL綜合征的新藥，也是全球唯一的治療藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未進行貝組替芬的致癌性研究。貝組替芬無基因毒性，體外細菌逆向突變Ames試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核實驗、貝組替芬均無致裂變和誘變作用。孕大鼠在器官形成期間喂飼貝組替芬的劑量為6，60或200 mg·kg-1·d-1，在≥60 mg·kg-1·d-1劑量組，按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約為人體接觸量的1倍，可致胚胎-胎崽死亡。約10 mg·kg-1劑量為人體接觸量0.2倍，會導致胎崽體質量減輕、肋骨畸形和骨骼骨化減緩[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對貝組替芬進行過動物生育能力的研究。大鼠在長達3個月的重復喂飼劑量的毒性研究中，給雄大鼠每日喂飼貝組替芬的劑量≥2 mg·kg-1，觀察到睪丸退化和萎縮、精子減少及出現附睪細胞碎片，所喂飼的劑量相當于人用臨床推薦貝組替芬劑量120 mg·d-1的人體接觸量10%。喂飼貝組替芬劑量≥6 mg·kg-1，出現睪丸和附睪退化和萎縮、精子數量減少、活力下降和精子形態異常，喂飼的劑量相當于人用臨床推薦貝組替芬劑量120 mg·d-1的人體接觸量20%，并在恢復期結束時尚無逆轉的跡象。在3個月的重復劑量毒性研究中，貝組替芬對雌性大鼠的生殖器官無不良影響，然而，在孕大鼠器官發育期，喂飼貝組替芬的劑量≥60 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相當于臨床推薦貝組替芬服藥劑量，人體接觸量的1倍，可導致懷孕大鼠著床后丟失及胚胎-胎崽死亡[1-2]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 貝組替芬是HIF-2α的抑制藥。HIF-2α是一種轉錄因子，通過調節促進低氧適應的基因在氧感應中發揮作用。在正常氧氣水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向泛素蛋白酶體降解。缺乏功能性VHL蛋白導致HIF-2α的穩定和積累。穩定后，HIF-2α易位到細胞核并與缺氧誘導因子1β(HIF-1β)相互作用，形成轉錄復合物，誘導下游基因的表達，包括與細胞增殖、血管生成和腫瘤生長相關的基因。貝組替芬與HIF-2α結合，在缺氧或VHL蛋白功能受損的情況下，能阻斷HIF-2α與HIF-1β相互作用，導致HIF-2α靶基因的轉錄和表達降低。在體內，貝組替芬在小鼠腎細胞癌異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性[1-2]。

2.2藥效學 每天一次，口服貝組替芬片的劑量為120 mg時，血漿促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)水平的降低與服藥劑量和人體接觸貝組替芬的劑量呈正相關。最大EPO抑制量發生在連續給藥2周后，下降百分比的均值約為基線的60%。在治療12周后 EPO均值逐漸恢復到基線原值。基線EPO<120 mg·L-1的患者中，3級貧血的發生率隨著接觸更多的貝組替芬而增加[1-2]。

2.2.1HIF-1對VHL綜合征腫瘤疾病的影響 HIF-1相關腫瘤是一種氧依賴性轉錄激活因子，在腫瘤血管生成中起著重要作用。VHL-1由組成性表達的HIF-1β亞單位和3個亞單位之一(HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α)組成。HIF-1α的穩定性和活性受各種翻譯后修飾、羥基化、乙?；土姿峄恼{節。在常氧條件下，HIF-1α亞單位通過VHL-1抑癌基因產物(pVHL)介導的泛素-蛋白酶體途徑迅速降解。在常氧條件下，pVHL和HIF-1α的結合是由脯氨酸VHL-1羥基化和稱為氧依賴性降解(oxygen dependent degradation，ODD)結構域的多肽段內賴氨酸的乙酰化引發的。相反，在缺氧條件下，HIF-1α亞單位變得穩定，并與p300/CBP等共激活因子相互作用，以調節其轉錄活性。最終HIF-1在缺氧條件下充當眾多缺氧誘導基因的主要調節因子。HIF-1的靶基因尤其與血管生成、細胞增殖與存活和葡萄糖與鐵代謝有關。此外，HIF-1α的激活與多種腫瘤和致癌途徑密切相關。因此，阻斷HIF-1α本身或HIF-1α相互作用蛋白可抑制腫瘤生長。由此發現HIF-1可以成為抗癌治療的主要靶點。細胞和組織對低氧的適應，導致一系列基因的轉錄誘導，這些基因參與血管生成、鐵代謝、糖代謝和細胞增殖與存活。介導這種反應的主要因素是HIF-1。在缺氧條件下，HIF-1α亞單位變得穩定，并與cAMP反應元件結合蛋白/p300等共激活因子相互作用，并調節靶基因的表達。靶向HIF-1可代表一種新的癌癥治療方法。此外，在缺氧條件下或者pVHL功能受損時，貝組替芬能與缺氧誘導因子HIF-2α結合，這種結合會降低HIF-2α靶基因的轉錄和表達，使貝組替芬抑制HIF-2α活性下降。在小鼠模型中，貝組替芬使ccRCC異種移植物快速退化，并改善紅細胞增多癥和肺結核高血壓。在晚期實體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中，包括ccRCC，血漿促紅細胞生成素水平在用貝組替芬治療開始后，前第8天內下降[1-2]。

2.2.2心臟電生理學 口服推薦臨床服藥劑量，貝組替芬片不使QT間期均值大幅度增加(>20 ms)[1-2]。

2.3藥動學 VHL綜合征相關RCC患者在穩態時，達到血漿藥物濃度峰值(Cma)與變異系數(coefficient of variation，CV)為1.3(42%) μg·mL-1，AUC0-24h為16.7(52%) μg·h·mL-1。服藥后約3 d后達到穩態。Cmax和AUC在20～120 mg劑量(相當于批準貝組替芬片推薦劑量的0.17～1倍)范圍內，Cmax和AUC0-24h的增加與貝組替芬片的劑量呈正相關[1-2]。

2.3.1吸收 在服藥后達到Cmax的時間(tmax)中位數為1～2 h。進食高脂、高熱餐時服藥，總熱量約4200 kJ、其中56 g脂肪(約2006.8 kJ)、55 g碳水化合物(約924 kJ)和31 g蛋白質(約520.8 kJ) (1.0 kJ=0.24 Kcal)，貝組替芬Tmax延遲約2 h，對Cmax的影響無臨床意義，對AUC也無影響[1-2]。

2.3.2分布 貝組替芬穩態分布容積均值與CV為130(35%)L。血漿蛋白結合率為45%。血藥濃度比為0.88[1-2]。

2.3.3消除 貝組替芬清除率均值與CV為7.3(51%)L·h-1，消除半衰期均值為14 h[1-2]。

2.3.4代謝 貝組替芬主要由UGT2B17酶和CYP2C19酶代謝，CYP3A4酶代謝較少量[1-2]。

2.3.5特殊人群的藥動學 UGT2B17酶和CYP2C19酶代謝不良的患者，貝組替芬的AUC數值較高。以年齡(19～84歲)、性別、體質量(42～166 kg)、輕度至中度腎臟損傷，按MDRD公式計算eGFR估計值為30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1或輕度肝損傷，總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)，伴有天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，伴有AST為任意。貝組替芬的藥動力變化無臨床顯著差異。貝組替芬對嚴重腎臟損傷，eGFR為15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1和中度至重度肝臟損傷，總膽紅素> 1.5 倍 ULN和AST為任意的影響尚未研究[1-2]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 美國默克制藥集團公司計劃將貝組替芬片開發用于治療VHL綜合征相關癌癥治療，擬開展臨床試驗研究29批次，按兩部分適應證分別進行。RCC和ccRCC的臨床試驗11批次，納入3362例受試者，其中，Ⅰ期臨床5批169例；Ⅱ期臨床3批次318例；Ⅲ期臨床3批2875例。研發公司根據美國FDA對適應證取得突破性進展資質認定的新藥允許分步提供申報資料，該公司根據臨床編號NCT03401788已完成的61例試驗數據向美國FDA申請NDA，獲得突破性進展的資格認定及優先審評資格后，提前批準上市。VHL綜合征相關的其他腫瘤適應證的臨床試驗還在進行中，預計2026年下半年可全部完成[1-5]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①經組織學證實診斷為RCC(含透明細胞成分)。②至少有1個可測量的實體RCC腫瘤，且無需立即手術治療的RCC腫瘤。RCC的診斷可以是放射學?；颊呖赡茉谄渌鞴傧到y中患有VHL疾病相關腫瘤。③既往未接受過晚期ccRCC的全身治療。④男性患者在服末次貝組替芬片的研究干預期間及之后至少7 d內禁欲或同意使用避孕措施。⑤女性患者無懷孕或哺乳、非有生育潛力的女性 (woman of child-bearing potential，WOCBP)、在治療期間使用高效的避孕方法、在服末次貝組替芬片后至少30 d內禁絕異性性交或同意使用避孕措施。⑥服用或不服用抗高血壓藥物時，已充分控制血壓。⑦具有足夠的器官功能。⑧接受骨吸收治療的患者必須在隨機化分組前至少2周開始治療[2-4]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①既往接受過貝組替芬或其他HIF-2α抑制藥治療；②曾接受過任何全身抗癌治療，包括抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療或任何全身性研究抗癌藥物；③在過去3年內，患有正在進展或需要積極治療其他已知的惡性腫瘤；④篩查成像顯示有轉移性疾病的證據；⑤在隨機分組前4周內進行過大手術，而不是腎切除術；⑥已知中樞神經系統(CNS)轉移和(或)癌性腦膜炎；⑦在服首次劑量干預治療前2周內接受過放射治療；⑧缺氧，需要間歇性補充氧或需要慢性補充氧；⑨口服治療干預首次劑量后12個月內患有臨床意義重大的心臟??；⑩有間質性肺炎病史；癥狀性胸腔積液，經治療后臨床穩定的患者可入選；已有胃腸道炎或非胃腸道瘺管；服首劑研究治療藥前7 d內，診斷為免疫缺陷或正在接受慢性系統性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制藥治療；患有已知會干擾研究要求的精神疾病或藥物濫用障礙；首次服用研究藥物前30 d內，接種活疫苗或減毒活疫苗；若接種滅活疫苗允許入選；患有活動性自身免疫性疾病，至少需要全身治療2年；患有需要類固醇藥物治療的非傳染性肺炎病史或目前正患有肺炎或有需要系統治療的活動性感染；已知有人類免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒感染病史；有腫瘤內空洞、包裹或侵犯主要血管的影像學證據；隨機分組前3個月內有明顯的臨床出血病史；接受過異體組織或實體器官移植手術[2-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 ①VHL綜合征相關RCC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)，時限為最長約4年。ORR定義為：根據實體腫瘤的療效評價標準1.1 版 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)分析人群中的應答評估標準，具有完全應答(complete response，CR：所有靶病變消失)或部分應答(partial response，PR：靶病變直徑總和至少減少30%)的最佳確認應答的患者百分比。ORR將由獨立審查委員會(independent review committee，ICR)進行初步分析評估。②總生存期(overall survival，OS)，時限為約66個月，OS的定義為從隨機分組到因任何原因死亡的時間[2-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①應答持續時間(DOR)，VHL綜合征相關RCC腫瘤的反應持續時間，時限約為4年。DOR定義為從首次記錄的(CR)：所有靶病變消失或PR：靶病變直徑總和至少減少30%，到出現進展性疾病(progressive disease，PD)或因任何原因死亡的時間間隔，根據RECIST v1.1，在顯示CR或PR最佳確認應答的患者中，PD定義為靶病變直徑總和至少增加20%。除了相對增加20%外，總和還必須顯示病變疊加至少5 mm的絕對增加。一個或多個新病變的出現也被認為是PD。②應答時間(time to response，TTR)，VHL綜合征相關RCC腫瘤的應答時間(TTR)，時限約為4年。TTR的定義為從研究治療開始到根據RECIST v1.1，首次記錄應答時間的間隔，并針對CR或PR的最佳確認反應的參與者進行計算。③無進展生存期(progression-free survival，PFS)，VHL綜合征相關RCC腫瘤的PFS，時限為最長約4年，PFS定義為從研究治療開始至首次記錄PD或任何原因死亡的時間間隔，以先發生者為準。根據RECIST v1.1。④手術時間(time to surgery，TTS)，VHL綜合征相關的RCC，時限約為4年，TTS被定義為從研究治療開始至手術日期的時間間隔。⑤非腎細胞癌(Non-RCC)ORR，與VHL綜合征相關的非腎細胞癌腫瘤，時限為最長約4年，ORR定義為所有患者人群中復方次數的總和，包括CR或PR確認為最佳應答受試者的百分比。⑥Non-RCC的DOR：與VHL綜合征相關的非腎細胞癌腫瘤DOR，時限為約4年，Non-RCC的DOR定義為從首次記錄的CR或PR診斷無PD或因任何原因死亡的時間間隔，受試者證明確認CR或PR最佳應答。⑦Non-RCC的TTR，時限為最長約4年，其定義為從研究治療開始至根據RECIST v1.1首次記錄應答時間的間隔，并針對CR或PR的最佳確認應答的患者進行計算。⑧Non-RCC與VHL綜合征相關的非腎細胞癌腫瘤PFS，時限為最長約4年。⑨Non-RCC與VHL綜合征相關的Non-RCC腫瘤手術時間(TTS)，時限為最長約4年，其定義為從研究治療開始至手術日期的時間間隔。⑩發生不良事件(adverse events，AE)患者人數，時限為最長約4年。經歷嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)的受試者人數，時限為最長約4年，SAE是指在任何劑量下發生的任何AE，無論其因果關系是否符合以下標準：導致死亡、危及生命、需要住院治療或延長現有住院時間、導致持續或嚴重喪失能力或嚴重中斷正常生活功能的能力，是服用研究藥物的受試者后代的先天性異?；虺錾毕荩蚴侵匾尼t學事件。貝組替芬血漿濃度，時限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預先指定時間點采集血樣，用于測定貝組替芬的濃度。貝組替芬血漿濃度，時限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預先指定時間點采集血樣，用于測定貝組替芬的濃度。貝組替芬代謝物血漿濃度，時限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預定時間點采集血樣，用于測定貝組替芬代謝物濃度[2-4]。

3.2臨床試驗 代號004，臨床試驗編號NCT03401788，該研究是一項無對照組，單一用藥的開放性的Ⅱ期臨床試驗，對61例根據VHL種系改變診斷為VHL相關RCC患者，且根據RECISTv1.1中的應答評估標準，至少有一個可測量的實體瘤位于腎臟。入選患者有其他VHL相關腫瘤，包括CNSBHb和pNET。這些患者的CNSBHb和pNET的診斷分別基于大腦/脊柱或胰腺中至少存在一個可測量的實體瘤，如RECIST v1.1所定義，并由IRC確定。該研究排除了轉移性疾病患者。患者每天口服貝組替芬片120 mg，一天一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性[2，4-5]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(n=61)，人口學和疾病基線特征依次按順序列舉如下：①年齡：中位數為41.0歲，范圍19～66歲。②性別：男32例(52.5%)，女29例(47.5%)。③東方腫瘤合作組業績狀況[eastern cooperative oncology group(ECOG) Performance Status]評分：0分為50例(82.0%)、1分為10例(16.4%)和2分為1例(1.6%)。④VHL亞型：亞型1為51例(83.6%)、亞型2A為2例(3.3%)、亞型2B為6例(9.8%)、亞型2C為0%、數據丟失為2例(3.3%)。⑤VHL綜合征相關非RCC腫瘤：胰腺病變為31例(50.8%)、腎上腺病變(嗜鉻細胞瘤)為3例(4.9%)、CNSBHb為51例(83.6%)、內淋巴囊腫瘤為1例(1.6%)、附睪囊腺瘤為10例(16.4%)、視網膜病變為17例(27.9%)、其他腫瘤為2例(3.3%)。⑥每例患者之前手術次數，中位數為5次，范圍1～15次[2.4-5]。

3.2.2臨床療效評價 ①VHL相關RCC：貝組替芬片療效結果由獨立審查委員會(IRC) 評估，可評價的病例數(n=61)。全部有應答的患者從治療開始至少隨訪18個月。ORR為49.2% (30例)，95%CI=(36，62)%；CR為0%，PR為49.2% (30例)，DOR為未達到，范圍為2.8+～22+個月；DOR ≥ 12個月的患者為17/30例(56.7%)。Non-RCC的中位TTR為8個月，范圍為2.7～19 個月。②中樞神經系統血管母細胞瘤VHL相關亞組：貝組替芬片療效結果由IRC評估，可評價患者24例。ORR為62.5%(15例)，95%CI=(41，81)%； CR為4.2% (1例)，PR為58.3% (14例)。DOR為未達到，范圍為3.7+～22+個月；DOR ≥12個月的患者為11/15例(73.3%)。③pNET亞組：貝組替芬片療效結果由IRC評估，可評價的病例數(n=12)。ORR為83.3% (10例)，95%CI= (52，98)%；中位DOR為未達到，范圍為52～98個月； CR為16.7% (2例)，PR為66.7%(8例)；DOR ≥12個月的患者為11/15例(73.3%)[2.4-5]。

4 不良事件概況

臨床研究代號004，臨床試驗編號NCT03401788，該研究是一項無對照組，單一用藥的開放性Ⅱ期臨床試驗，美國FDA接受研制單位的NDA的同時，授予貝組替芬片治療VHL相關RCC突破性療效的認定，給予加速審評上市，有關不良事件的數據尚未在學術刊物上公開報道，僅在2021年6月4—8日在美國芝加哥舉行美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會(ASCO GU)虛擬(終端服務)大會上口頭報告貝組替芬單藥治療RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究結果。所有患者至少有一個可測量的實體腫瘤?；颊呖诜惤M替芬片120 mg，每日一次。貝組替芬片接觸中位持續時間為68周(范圍：8.4～104.7周)。接受貝組替芬片治療的患者，有15%發生嚴重的不良反應，包括貧血、缺氧、變態反應、視網膜脫落和視網膜中央靜脈阻塞(各1例)。因不良反應而永久停用貝組替芬片的患者2例(3.3%)。導致永久停用的不良反應為頭暈和阿片類藥物過量各1例(1.6%)。由不良反應導致貝組替芬片劑量中斷的患者占24例(39.3%)。在>2%的患者中，需要暫停服藥的不良反應是疲勞、血紅蛋白降低、貧血、惡心、腹痛、頭痛和流感樣疾病。8例(13.1%)因不良反應而減小服藥劑量。最常見需要減小劑量的不良反應是疲勞4例(6.6%)。最常見≥25%的不良反應，包括實驗室檢測異常，包括血紅蛋白下降、貧血、疲勞、肌酐增加、頭痛、頭暈、葡萄糖升高和惡心等[2，4-5]。

4.1不良反應的臨床表現 可評價的病例數(n=61)，接受貝組替芬片治療的患者出現≥10%不良反應癥狀，按所有級別和3或4級不良反應依次順序列舉如下。血液和淋巴系統：貧血為55例(90.2%)和4例(6.6%)。神經系統：疲乏為24例(39.3%)和3例(4.9%)，頭痛為24例(39%)和0%，眩暈為23例(37.7%)和0%。胃腸道：惡心為19例(31.1%)和0%，便秘為8例(13.1%)和0%，腹痛為8例(13.1%)和0%。眼部疾?。阂暳φ系K為13例(21.3%)和2例(3.3%)。感染：上呼吸道感染13例(21.3%)和0%。呼吸、胸腔和縱隔：呼吸困難為12例(20.0%)和1例(1.6%)。血液和淋巴系統：關節痛11例(18.0%)和0%，肌痛為10例(16.4%)和0%。血管：高血壓為8例(13.1%)和2例(3.3%)。代謝與營養：體質量增加為7例(11.5%)和1例(1.6%)[2，4-5]。

4.2接受貝組替芬片治療的患者基線檢查中>10%惡化的實驗室異常 可評價的病例數(n=61)，按所有級別和3或4級實驗室異常依次順序列舉如下，化學成分：肌酐增加為39例(63.9%)和0%，葡萄糖升高為21例(34.4%)和3例(4.9%)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高為12例(19.7%)和0%，AST升高為10例(16.4%)和0%，校正后鈣離子降低為6例(9.8%)和0%，磷酸鹽減少為10例(16.4%)和1例(1.6%)。血液學：血紅蛋白下降為57例(93.4%)和4例(6.6%)，白細胞減少為7例(11.5%)和0%[2，4-5]。

5 適應證

貝組替芬片適用于VHL綜合征的成年患者治療，這些患者罹患相關RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即進行手術治療[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 貝組替芬片只有薄膜包衣片一種劑型及一種規格，每片含有效成分貝組替芬40 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法 推薦劑量為口服120 mg，每天一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。貝組替芬片應在每天的同一時間服用，是否在進餐時服藥均可。建議患者整片吞咽。吞咽前不要咀嚼、壓碎或掰開藥片服用。若錯過一劑貝組替芬片，可在同一天盡快服用。第2天恢復貝組替芬片的常規每日劑量計劃。不允許額外服用藥片以彌補錯過的劑量。如果在服用貝組替芬片后的任何時間出現嘔吐，請勿重新服用新的劑量，待到第2天服用下一劑[1-2]。

6.2.1因不良反應調整劑量 因出現不良反應可調整貝組替芬片的劑量：首次減少劑量為口服80 mg，一天一次；第2次減少劑量為口服40 mg，一天一次；第3次復發，永久終止服藥[1-2]。

6.2.2因不良反應調整貝組替芬片服藥劑量 ①貧血：a.血紅蛋白<90 g· L-1或提示需要輸血，暫停服藥，直至血紅蛋≥90 g·L-1?；蚋鶕氀膰乐爻潭龋瑴p少劑量恢復治療或停止服藥；b.危及生命或需要緊急干預，暫停服藥，直到血紅蛋白恢復至≥90 g·L-1；或降低劑量恢復治療或永久終止治療。②缺氧：a.運動導致氧飽和度降低，如脈搏血氧計<88%，考慮保留服藥，直到癥狀緩解或根據缺氧的嚴重程度，在同劑量或減少劑量恢復治療；b.靜息時氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg或需要緊急干預，暫停服藥，直到緩解。或根據缺氧的嚴重程度在低一級劑量恢復治療或停止治療。c.危及生命或反復出現的缺氧性癥狀；永久終止服藥。③其他不良反應：a.3級，暫停服藥，直到緩解至不良反應≤2級；考慮減少劑量40 mg恢復治療；3級不良反應復發，永久終止用藥。b.4級不良反應，永久終止用藥[1-2]。

7 用藥注意事項與警示

7.1貧血 貝組替芬片會導致嚴重貧血，需要輸血。在代號004的臨床研究中，有90%患者出現貧血，7%患者出現3級貧血。貧血發病的中位時間為31 d(范圍：1 d～8.4個月)。另一項臨床試驗研究，代號001(n=58)，接受貝組替芬片相同劑量治療的晚期實體瘤患者中，有76%患者出現貧血，28%患者出現3級貧血。開始服用貝組替芬片治療前及整個治療過程中須定期監測貧血情況。密切監控UGT2B17酶和CYP2C19酶雙重代謝不良的患者，因為接觸這2種酶可能增加貧血的發生率或嚴重貧血。根據臨床指征為患者輸血。對于血紅蛋白<90 g·L-1的患者，暫停服貝組替芬片，直至血紅蛋白≥90 g·L-1，再根據貧血的嚴重程度，以減少服藥劑量繼續治療或永久終止服用貝組替芬片。對于危及生命的貧血或需要緊急干預時，停服貝組替芬片，直到血紅蛋白升高≥90 g·L-1，再以降低一級劑量繼續治療或永久終止服用貝組替芬片。在接受貝組替芬片治療的患者中，不建議使用紅血球生成刺激素(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)治療貧血。對于接受貝組替芬片治療的貧血患者，使用ESA的安全性和有效性尚未確定。對接受ESA骨髓抑制化療的癌癥患者進行的隨機對照試驗表明，ESA會增加死亡和嚴重心血管反應的風險，降低無進展生存率和(或)總生存率。有關ESA的處方信息尚需更多了解[1-2]。

7.2缺氧 貝組替芬片可導致嚴重缺氧，可能需要停藥、補充氧氣或住院治療。在研究代號004中，有1.6%患者出現缺氧。另一項臨床試驗，研究代號001(n=58)中，接受貝組替芬片同等劑量治療晚期實體瘤患者中，29%患者出現缺氧，其中16%為3級缺氧。開始服用貝組替芬片治療前，及在整個治療過程中，應定期監測血氧飽和度。運動時血氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg，應考慮暫停服貝組替芬片，直到運動時脈搏血氧飽和度>88%，再以同一劑量或減少一級劑量恢復治療。靜息時血氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg或指示需緊急干預，暫停服貝組替芬片直到缺氧緩解，并以下調一級劑量恢復治療或停止服藥。對危及生命的缺氧或復發性的缺氧，永久終止服藥。建議患者立即向醫療保健醫生提供者報告缺氧的跡象和癥狀[1-2]。

7.3胚胎-胎兒毒性及妊娠婦女用藥 根據動物實驗研究發現，給妊娠動物喂飼貝組替芬會對胎崽造成傷害。對動物繁殖的研究，在器官形成期，給孕大鼠每天喂飼貝組替芬≥120 mg時，會導致胚胎死亡、胎崽體質量減輕及母體暴露時，胎崽骨骼畸形，此劑量按AUC估算，約為人體接觸量的20%。應向孕婦和有生殖潛力的女性告知，貝組替芬對胎兒有潛在的風險。建議具有生殖潛力的女性在服用貝組替芬片治療期間和末次給藥后1周內應使用有效的非激素避孕，因貝組替芬片會使某些激素避孕藥失效。建議有生殖潛力女性的男性伴侶患者，在服用貝組替芬片治療期間和末次劑量后1周內使用有效避孕措施。醫療保健應向患者提供缺氧的跡象和癥狀的報告[1-2]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無關于母乳中是否存在貝組替芬或其代謝物的數據，也無關于其對母乳喂養兒童或乳汁生產影響的數據。母乳喂養的嬰幼兒可能會出現嚴重的不良反應，建議哺乳期婦女在服用貝組替芬片治療期間及服末次劑量后1周內不要母乳喂養[1-2]。

7.5有生殖潛力的男、女性患者用藥 妊娠婦女服用貝組替芬片會對胎兒造成傷害。女性患者開始服藥治療前，須進行妊娠試驗，確認妊娠狀態。建議有生殖潛力的女性患者在治療期間和服末次劑量后1周內使用有效的非激素避孕。貝組替芬片能使某些激素避孕藥失效。建議有生殖潛力女性的男性伴侶患者接受貝組替芬片治療期間和服末次劑量后1周內使用有效的非激素避孕。根據動物試驗發現，貝組替芬能損害具有生殖潛力的雄性和雌性動物的生育能力。

7.6兒科患者用藥 貝組替芬片尚未在兒科患者確定安全性和有效性，不推薦使用[1-2]。

7.7老年患者用藥 在代號004臨床試驗研究中，接受貝組替芬片的患者中，≥65歲患者僅2例(3.3%)，貝組替芬片的臨床試驗沒有包括足夠數量的≥65歲的患者，以確定老年患者的反應是否與年輕患者不同[1-2]。

7.8腎損傷患者用藥 輕度腎損傷MDRD簡略公式eGFR估計值為60～89 mL· min-1· (1.73 m2)-1和中度腎損傷eGFR為 30～59 mL· min-1·(1.73 m2)-1，不需要對貝組替芬片進行劑量調整。尚未對嚴重腎損傷患者[eGFR為15～29 mL· min-1·(1.73 m2)-1]進行貝組替芬片研究[1-2]。

7.9肝損傷患者用藥 對于輕度肝損傷患者，總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任何值。不需要調整貝組替芬片劑量。尚未對中度或重度肝損傷患者(總膽紅素>1.5倍ULN和AST為任何值)進行貝組替芬片研究。

7.10雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良患者用藥 患者對雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良，會出現較高的貝組替芬接觸量，可能會增加貝組替芬片的不良反應發生率和嚴重程度。對雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良的患者，應密切監測出現的不良反應[1-2]。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予研發公司貝組替芬片排他性保護期至2026年8月13日期滿，認定貝組替芬片適用于VHL綜合征的成年罹患相關RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即進行手術治療為罕用治療藥的資格，保護期延長至2028年8月13日期滿。研發公司申請2份美國專利：US9908845和US9969689保護貝組替芬片的品種及適應證均已授權，專利期至2034年9月5日期滿，相應的中國專利CN101535336保護產品的品種已授權，專利期至2027年11月13日期滿，另一份中國專利CN110372550，保護適應證也已授權，專利期至2034年9月5日期滿。研發公司于2021年2月20日已向國家藥品監督管理局提出申請進口注冊證申請，已同意開展臨床驗證，筆者尚未查閱到開展臨床研究的公示報告。