分化型甲狀腺癌動靜態風險評估研究進展

李安東 于建平 李正凱 陳為凱 盧順利 陳 超 何清遠 韓曉鵬

全球近10年甲狀腺癌的發生率大幅度升高，其中96.9%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)[1]。多數DTC患者經過規范治療后預后較好，但其腫瘤的侵襲性仍預示著可怕結果的存在，部分患者術后出現復發進展甚至死亡，嚴重影響了患者的生活質量。激進的治療方案可能使預后差的DTC患者產生較大的收益，但對于預后較好的DTC患者，其不良反應可能遠超過治療獲益本身。因此根據患者的個體情況制定具體的治療方案成為了必要，這也是個性化管理的關鍵。本文旨在綜合既往報道的各項風險因子，分析其與預后的關系，為臨床評估患者預后及制定治療方案提供參考。

一、靜態風險評估

1.年齡:年齡作為癌癥獨立預后因素已得到廣大的認可，目前普遍認為診斷時年齡越大，患者的預后越不樂觀。第7版TNM分期將甲狀腺癌的年齡分界點定為45歲，遭到質疑。Brenta對60歲以上的老年患者進行了再分層后發現，60歲或應該作為DTC患者的預后危險劃分的新切點[2]。但Adam等[3]卻發現年齡與DTC患者復發和病死率之間存在的是線性關系，并不存在明確的切點。Nixon等[4]研究顯示，年齡≥55歲的患者頸部淋巴結轉移、復發率增高, 生存率降低，2017年美國癌癥聯合協會據此將第8版TNM分期中年齡的分界點提升至55歲。盡管DTC患者的預后與年齡的界定還仍需明確，但可以確定的是年齡越大，預后越差。對于年齡≥55歲的患者術后應高度警惕死亡風險，接受更為積極的監測與治療。

2.性別：目前性別對于DTC患者預后的影響仍存在著爭議。Yorke等[5]研究發現，男性更傾向于出現較大的腫瘤，但兩性之間的預后差異無統計學意義。一項Meta分析卻發現，盡管女性的DTC發生率更高，但女性患者的預后比男性更好，這或許與男性更容易發生中央區淋巴結轉移有關[6]。雌激素失衡是女性發生率高的原因，但也可能是保護其復發的原因[7]。或許性別并非患者預后的獨立危險因素，而是與其他因素相互作用影響DTC患者的預后。因此，對于合并其他高危因素的男性患者在治療時更應該保持警惕態度，嚴密監測其復發轉移可能。

3.體重指數:體重指數(body mass index，BMI)是判斷個人肥胖程度的常用指標。流行病學研究發現，BMI與甲狀腺癌的發生呈正相關[8]。但關于BMI與DTC復發預后的文獻報道卻相互矛盾。很多研究表明，BMI是DTC發生的危險因素，但BMI與預后不具有一定相關性[9，10]。而另一些研究表明，較高的BMI與DTC患者預后較差有關[11]。盡管現在研究并不能表明BMI與甲狀腺癌術后復發的直接聯系，仍應警惕肥胖患者的復發可能，并在術后督促BMI≥28kg/m2的患者進行減脂，這或許可以減少部分患者的復發可能。

4.病理分型:2018年根據病理將甲狀腺癌大致分為5個分型：乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)、許特耳細胞癌、髓樣癌以及未分化癌[12]。PTC、FTC的預后差距不大，且其組織學特征較為相近，所以統稱為DTC。有研究者認為，同一病理類型的不同亞型有著不同的預后。如高細胞型PTC是最為常見的亞型，常發生包膜浸潤及淋巴轉移；具有乳頭狀核特征的非侵襲性FTC，有著特別的惰性行為，淋巴轉移率及遠處轉移率極低；以及廣泛侵襲性FTC，46%患者有著肺、骨遠處轉移，預示著較差的預后[13～15]。這或許解釋了DTC預后差異較大的問題，同時這也要求今后病理需要進一步明確各種亞型，方便醫生對患者進行個性化管理，減少患者后期不必要的檢查與治療。

5.腫瘤直徑:腫瘤直徑在任何預后分級中都占據著重要的位置。隨著腫瘤增大，其侵襲性也隨之增加。對于微小DTC患者，仍存在著是否過度診療的分歧[16]。韓國一項研究顯示，男性、腫瘤直徑>2cm、頸側區淋巴結及遠處轉移皆與DTC患者疾病特異性病死率相關[17]。對于微小乳頭狀癌，日本研究證實了積極隨訪的安全性[18]。也許今后積極隨訪對于較小的腫瘤患者是個理想的治療方案，可以減少部分過度醫療，但在我國因各種原因使得隨訪較為困難，個性化管理阻力重重，手術仍是治療DTC的主要方式。

6.侵犯轉移程度：根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO) 持續/復發及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019》，以是否突破包膜，有無血管侵犯、周圍淋巴結軟組織轉移，劃分為不同復發危險組[19]。CSCO指出,腺外侵犯的復發率是沒有侵犯的2倍。另有報道指出，術中肉眼可見的腺外侵犯復發率明顯增高，但小范圍腺外侵犯預后與未受到侵犯的未見明顯異常[20]。區域淋巴結轉移對于預后的判斷也存在爭議[21]。研究得出患者死亡風險隨淋巴結轉移上升，N1b區淋巴結轉移應當視為危險因素[22]。Taboni等[23]也證明了陽性淋巴結數目及直徑為局部及遠處復發的獨立危險因素。遠處轉移是DTC患者死亡的主要因素，其中多數為肺轉移，轉移灶的大小及發現時間對于預后判斷至關重要[24]。這警示術中發現腺外侵犯及淋巴結轉移均應重視，對有轉移可能的高危患者進行更為密切的監測，當發現遠處轉移時應對患者進行積極治療。

7.分子特征：DTC因組織學不同所具有的不同細胞特征及臨床預后，細胞分子標志物與疾病的發生、發展以及預后的關系越來越受到重視。分子病理診斷作為一種新型高效的輔助診斷方法極大提高了診斷的準確率，為精準醫學的深入實施奠定了基礎。BRAF V600E是目前在甲狀腺癌中發生頻率最高的突變位點，但其與預后的關系仍存在爭議。研究發現，BRAF V600E突變型患者的年齡與病死率之間有著明顯的線性關聯，但在野生型中并未發現，其他研究者對此做出了驗證并發現突變型更易出現淋巴結轉移[25，26]。或許今后在評估患者預后時區別突變型與野生型能夠在個性化管理中起到意想不到的作用。端粒酶反轉錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)啟動子突變同樣參與DTC的發生、發展。2013年Liu等[27]報道了TERT啟動子突變與甲狀腺癌的關系。之后Yang等[28]研究發現，TERT啟動子突變與性別、年齡、腫瘤直徑、血管侵犯、甲狀腺外延伸、淋巴結和遠處轉移、晚期腫瘤、淋巴結和轉移(TNM)分期、持續/復發和疾病特異性病死率顯著相關。Xing等[29]證明BRAF V600E突變和TERT啟動子突變可協同作用增加DTC的復發率以及病死率，這可能與BRAF V600E導致TERT過表達有關。不管是BRAF還是TERT對于DTC的預后判斷皆有一定的局限性，所以多基因聯合或許將成為今后對于DTC患者預后判斷的新方向[30]。

二、動態風險評估

1.甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg):Tg是甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的大分子蛋白。在正常生理狀態下，血清Tg難以作為DTC的診斷標志物，但在患者行甲狀腺全切除術及131I清甲治療后，Tg成為監測DTC復發的較為理想標志物。對于患者術后呈現出低水平Tg，可以適當減緩隨訪頻率[31]。當發現血清Tg明顯升高，應高度警惕患者術后復發，并應及時進行吸碘率及影像學檢查，對于可能為轉移灶的，可以行穿刺病理學檢查。現在對患者預后隨訪中Tg截取值仍存在不小的爭議，這些爭議很大一部分來自在隨訪過程中應采取刺激性Tg還是非刺激性Tg更為合適[32]。根據不同的治療，也應采取不同的Tg值作為截取值。另外，在接受甲狀腺全切除術而未行131I消融或僅行甲狀腺腺葉切除術的患者中，單獨的Tg值或許不是一個可靠的檢測指標，更應評估甲狀腺球蛋白隨時間的變化趨勢來評估患者，特別是Tg倍增的時間。或許今后Tg倍增的時間將會成為患者動態風險評估的重要指標。

2.甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb):TgAb是甲狀腺癌患者血清中常見的一種自身抗體，一般對甲狀腺無損傷作用，但與甲狀腺的損傷有著密切的關系。TgAb的濃度反映了對于Tg抗原的免疫程度。正常在甲狀腺全切除術及清甲治療后TgAb會呈現大幅度下降，且隨時間推移再逐步下降，在理論上接近于零的程度[33]。而當TgAb陽性時，血清Tg失去了其腫瘤標志物的價值，或許與TgAb能降低化學發光免疫分析方法檢測的血清Tg值有關[34]。張瑩等[35]研究發現，TgAb陽性時，患者腫瘤越大、存在腺外侵犯、危險度分層越高時預后可能較差。張建等[35]觀察到甲狀腺癌組血清TgAb水平顯著高于良性腫瘤組和對照組，且血清TgAb水平隨甲狀腺癌分化程度的降低而升高，隨甲狀腺癌病理分期的增加而升高。這說明了TgAb與甲狀腺癌的分化、預后之間有著密切的聯系。單獨的TgAb陽性能否作為單獨的預后因素仍存在疑問，但TgAb術后的變化趨勢作為動態風險監測指標得到了一定程度的認可[33]。患者術后短期內檢測到TgAb表明復發風險較高，且TgAb濃度越高，則預示著其預后越差。

3.促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH):TSH是一種可促進甲狀腺細胞生成、調節甲狀腺激素合成分泌的一種生長因子。TSH與甲狀腺激素間的反比關系意味著TSH是一種敏感的甲狀腺狀態標志物，這一特征已被用于識別甲狀腺功能障礙。目前對于TSH及其受體在DTC的發生、發展中的作用仍存在爭論。TSH能促進甲狀腺癌的發生、發展，這使得許多研究者建議患者降低TSH水平以減少患者復發風險。近年來研究發現，TSH抑制水平和患者無進展生存期及總體生存期之間無明顯關系[36]。也有研究者認為，較高的TSH水平對甲狀腺癌風險具有保護作用[30]。他們通過全基因組關聯研究發現了5個甲狀腺癌風險等位基因都與TSH水平降低有關。這可能與低水平TSH導致甲狀腺上皮分化程度降低、惡化有關，但現在并沒有其他相關研究證明該結論。同時TSH過低會導致一些心血管及骨骼的不良反應，這使得越來越多的人考慮以前的TSH抑制目標是否合理。或許對于TSH抑制并不用保持較低水平，特別是對于有心血管骨骼系統風險的患者應抑制TSH水平至最大可耐受程度，且隨著患者長期對于治療反應做出調整。

三、展 望

國內外的指南對于不同危險程度的DTC有著不同的治療方案，但手術治療仍是現在主要治療手段。對于DTC的術后管理，靜態監測的預后因素為DTC的疾病特異性提供了有效信息，對患者的早期決策起著重要作用，但對于患者的復發預測及個體化管理有所欠缺。動態風險監測彌補了靜態監測的一些不足，通過對動態風險因素的定期檢測實時調整治療及隨訪，這對于DTC患者的長期管理有著重要的意義。自正式提出動態風險評估以來，許多國家及地區已開展相應的研究。根據國外的數據可以發現，進行動態風險評估可以減少低風險患者不必要的治療及檢查，對中、高風險患者可以及時發現病情變化并作出處理，提高患者的無病生存率及生活質量。隨著對DTC患者個性化管理和患者自身對于疾病的重視，單純的動態或靜態風險因素監測并不能滿足全部患者的需求，今后應該建立一個真正的動態風險分層系統，用人工智能將所有的風險因子結合起來形成一個連續的統一體。