子宮縱隔的診療研究

陳永森，劉 晨，田燕妮，楚光華

（1.西安醫學院研究生院，陜西 西安 710021；2.西北婦女兒童醫院婦二科，陜西 西安 710061）

子宮縱隔（septate uterus）是女性先天性子宮畸形（congenital uterine anomaly，CUA）中最常見的子宮畸形，與反復流產、不孕、早產、胎兒畸形等有關，是與生殖相關的結果最差的畸形之一[1]。子宮縱隔與妊娠密切相關，其影響程度由縱隔大小、厚度、血管化水平等差異決定。子宮縱隔診斷標準采用1988年AFS 和2013 年ESHRE/ESGE 制定的女性生殖系統畸形分類標準。臨床常使用超聲作為首選檢查，宮腔鏡聯合超聲和腹腔鏡檢查是診斷子宮縱隔的“金標準”。宮腔鏡子宮縱隔切除術（transcervical resection of septa，TCRS）是矯正子宮縱隔的標準術式，術后常給予雌激素、宮內放置球囊或節育器等措施降低術后宮腔粘連的發生率。本文就子宮縱隔病因與流行病學、發病機制、診斷標準及治療措施相關研究作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 子宮縱隔病因與流行病學

女性生殖系統發育是一個連續的過程，苗勒管起源于泌尿生殖嵴，從胚胎第6 周開始，由于缺乏抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的作用，兩側苗勒管經歷發育、融合、退化等一系列步驟形成子宮。在胚胎發育第9 周時，雙側苗勒管從峽部開始向頭尾兩端進行雙向融合，即頭段融合形成子宮體、尾段融合失敗形成雙宮頸和陰道縱隔[2]，融合的過程在12～14 周時完成，中線縱隔的重吸收于第19～20 周時完成。若在胚胎發育形成過程中，受到某些外在或內在因素的干擾，出現發育停滯則會引發不同類型的子宮畸形。子宮縱隔是兩側苗勒管融合后中線縱隔重吸收缺陷導致的結果，由于吸收程度的不同分為完全和不完全子宮縱隔。據報道[3]，CUA 在普通人群中發病率為5.5%，容易導致復發性流產、早產、不孕及胎位異常等并發癥，在不孕婦女中其發病率約為8%，復發性流產婦女中發病率為13.3%～24.5%。子宮縱隔是最常見的CUA 類型之一，約占35%，育齡期婦女的患病率為2%～3%，不孕婦女中約為3.5%，在復發性流產患者中約為5%[4]。在不同類型的女性生殖系統畸形中，子宮縱隔與生殖結局密切相關[3]，其不僅會導致臨床妊娠率較低，還可能會增加患者的流產、早產和胎兒畸形的風險。

2 子宮縱隔病理生理機制

早期研究認為子宮縱隔是由血管化不足的纖維彈性組織和較少的結締組織構成，從而引起子宮肌層和子宮內膜血管之間的關系發生改變。Amer M等[5]研究認為，縱隔組織結構是多變的，其纖維組織、結締組織、肌肉組織、血管化程度具有差異性（P＜0.05），肌肉成份較多的縱隔組織比纖維性縱隔組織更容易出現回縮不良。Abdel Moety GA 等[6]研究通過比較原發性不孕與復發性流產患者的子宮縱隔組織發現，復發性流產患者的縱隔組織血管化程度及肌肉組織成份更高。縱隔由被覆子宮內膜的肌層構成。Rikken J 等[7]研究表明，這些被覆子宮內膜組織的成分和基因表達與正常子宮壁存在差異。與正常子宮內膜組織相比，縱隔被覆內膜組織腺細胞和纖毛數量較少，纖毛細胞發育不完全，并且血管內皮生長因子（VEGF）受體表達較低，而這些受體在早期胚胎植入和胎盤中起重要作用[8]。近年來有研究提出[9]，HOX 基因可能與女性生殖道發育有關，分泌期HOXA10 和HOXA11 表達減少會導致胚胎著床率低，而縱隔組織HOX 基因和轉錄因子的表達較低有可能通過影響子宮內膜容受性缺陷和植入受損導致不孕。Fascilla FD 等[10]將整個子宮縱隔作為一個整體結構切除，發現子宮縱隔與平滑肌瘤中的細胞排列非常相似。

子宮縱隔組織學差異可能與潛在胚胎缺陷的差異表達有關，但是否由于不同程度的融合和重吸收導致縱隔組織學變化尚不明確。Grimbizis G[11]的研究認為，僅存在重吸收缺陷可能形成纖維化和血管化較少的縱隔組織，并伴有子宮內膜的變化，這種變化可能會影響胚胎植入時至關重要的基因表達和蛋白質，從而導致不孕。另一方面，同時合并融合及重吸收缺陷可能形成肌肉化和血管化的縱隔組織，導致肌肉結構和子宮運動的異常模式，進而導致反復流產和早產。由于縱隔大小、厚度、血管化水平等組織學水平與正常子宮壁不同，子宮縱隔尚無國際化的診斷標準，其手術指征、手術方法及預后也具有爭議，因此仍需大量研究進行探索。

3 子宮縱隔診斷

3.1 子宮縱隔臨床表現 多數患者臨床表現無明顯異常，有癥狀者可能表現為周期性或非周期性疼痛、陰道異常出血、感染、性交困難、不孕、復發性流產等，通過影像學檢查評估婦科問題或患者出現妊娠不良結局，如孕晚期早產、難產時發現。婦科檢查應注意有無合并陰道縱隔和雙宮頸或其他子宮畸形，例如雙子宮合并縱隔子宮，婦科檢查時可在隔膜兩側觸及小于正常水平的宮頸，兩個宮頸可能位于不同水平，并非完全對稱。

3.2 子宮縱隔輔助檢查 子宮縱隔常用診斷和分類的輔助檢查方法包括B 超、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、子宮輸卵管碘油造影（hysterosalpingography，HSG）、子宮聲學造影（sonohysterography，SIS）、宮腔鏡檢查、腹腔鏡檢查及其聯合檢查等。HSG 通常作為不孕癥或復發性流產的患者評估輸卵管異常的有創檢查，與宮腔鏡聯合腹腔鏡檢查子宮縱隔相比，由于不能良好的顯示子宮外輪廓，HSG 的診斷準確率為5.6%～88%[12]。超聲檢查是一種無創、經濟、簡單的檢查手段，其可顯示子宮內外輪廓，在分泌期進行檢查更有利于觀察子宮內膜，如果子宮內膜回聲被從宮底至宮頸的一條縱隔分開，則提示子宮縱隔可能。其中，三維超聲通過顯示宮腔、子宮肌層、子宮外部輪廓以及周圍組織的關系，彌補了二維超聲無法看到子宮冠狀面的不足。有研究表明[13]，三維超聲在診斷子宮縱隔的靈敏性為100%，特異性為92.3%。MRI 也是評估女性生殖系統畸形的無創方法，然而其檢查費用較高，且其診斷子宮縱隔的準確率只有70%[14]。SIS 是介入性超聲技術，將宮腔灌注生理鹽水，同時利用超聲對子宮和宮腔進行成像，其中三維超聲子宮造影（3D-SIS）可以動態獲得宮底、兩側宮角及宮頸的解剖關系，成為子宮縱隔新的檢查方法。研究發現[15]，與宮腔鏡聯合腹腔鏡檢查相比，使用三維超聲子宮造影具有一致性，然而這項技術還未得到普及。宮腔鏡檢查是一種微創技術，可直視下提供宮腔及宮頸管的可靠信息，可以在檢查的同時提供治療，但其無法評估子宮外輪廓或子宮肌層厚度，常常需要與B 超或腹腔鏡聯合檢查，其診斷準確率高達100%，因此被稱為診斷子宮縱隔的“金標準”[16]。

子宮縱隔的診斷需要同時評估子宮內外情況，B 超、MRI、SIS 均可以作為子宮縱隔的初步檢查手段，其中三維超聲的平均診斷準確率為97.6%，近年來成為診斷子宮縱隔重要的輔助檢查[13]，然而這些檢查技術都無法在檢查同時提供治療選擇。2016 年ESHRE/ESGE 共識[17]推薦無癥狀患者首選二維超聲及婦科檢查；對于高危人群出現癥狀或常規檢查懷疑畸形的無癥狀女性建議三維超聲檢查；而對于懷疑且使用超聲檢查難以區別的復雜生殖系統異常時，建議使用宮腔鏡聯合超聲或腹腔鏡檢查，明確診斷的同時提供正確的治療手段。

3.3 子宮縱隔的診斷標準 根據中線縱隔重吸收程度不同分為完全性和不完全性子宮縱隔，但縱隔大小及組織學的差異尚未標準化，因此目前尚無公認統一的診斷標準。子宮縱隔常用的兩類定義標準如下：①2016 年美國生殖醫學會（ASRM）[12]在1988 年美國生育協會（AFS）關于先天性子宮畸形分類基礎上對縱隔子宮的定義進行補充：凹痕深度＞15 mm，凹痕角度＜90°；②歐洲人類生殖與胚胎學會與歐洲婦科內鏡學會（ESHRE/ESGE）[18]對先天性子宮畸形的分類：將子宮縱隔定義為具有正常輪廓的子宮，并且宮底內陷超過子宮肌層厚度的50%。然而目前子宮縱隔沒有統一的國際診斷標準，關于ASRM 和ESHRE/ESGE 的診斷標準仍有爭議。Ludwin A 等[19]研究發現，ASRM 和ESHRE/ESGE 的診斷標準在統計子宮縱隔的患病率方面存在差異，ESHRE/ESGE的子宮縱隔診斷率較高可能存在過度診療的問題，并認為過度診斷子宮縱隔可能導致不必要的手術，存在一定的風險。

4 子宮縱隔的治療

4.1 手術指征 夏恩蘭[20]認為，對于自然流產史2 次以上或者原因不明的不孕、需輔助生育技術的原發性不孕癥、有宮腔積血、周期性腹痛或急腹癥癥狀患者可行TCRS。Krishnan M 等[21]研究表明，與未經治療組相比，TCRS 術后的流產率較低（OR=0.25，95%CI：0.07～0.88），分娩期間的胎兒畸形較少（OR=0.22，95%CI：0.06～0.73）。對于反復流產、早產的子宮縱隔患者，TCRS 可以改善其生殖結局，降低流產率和胎兒畸形的可能，而對于原發性不孕癥的子宮縱隔患者是否給予手術治療仍具有爭議。公丕軍等[22]研究發現，38 例不孕的患者中原發性不孕占65.79%，繼發性不孕占34.21%，而不孕患者TCRS術后妊娠率升至55.26%，足月妊娠率為39.47%。但Rikken JFW 等[23]研究表明，TCRS 不會改善子宮縱隔患者的活產率或其他生殖結局，分析認為其結果可能與該項研究忽略縱隔長度這一因素有關。Wang X 等[24]研究發現，完全子宮縱隔的不孕率明顯高于部分子宮縱隔，而其妊娠率低于部分子宮縱隔。Saridogan E 等[25]研究顯示，接受TCRS 的子宮縱隔患者中有91.4%者成功妊娠，78.6%者活產，8.6%者出現流產，并發現部分和完全子宮縱隔患者治療后的活產率相似（分別為76.6%和77.8%），殘余縱隔的活產率為75%。由于子宮縱隔與生殖結局關系密切，如何根據子宮縱隔長度及大小確定更合適的治療指征至關重要。楊益民等[26]研究認為，除了有不孕及復發流產的病史，縱隔深度大于8 mm 的患者也應手術治療。Alvero R 等[27]研究認為，對于同時存在子宮內膜異位癥、子宮內膜息肉等影響其生殖功能的患者也應同時行TCRS 治療。由于子宮縱隔大小、長度、血管分布等存在差異，尚未有研究將這些差異進行分組對比研究，有可能存在基于解剖學、影像學、組織或細胞學結構特征的不同，這些差異可能對生育能力有不同的影響。盡管國內外大部分研究傾向對子宮縱隔進行預防性TCRS，但由于缺乏更多且更強有力的數據支持，仍需要根據患者不同表現進行個體化治療。

4.2 手術方法 子宮縱隔傳統的治療方法是通過開腹切除縱隔組織來恢復宮腔形態，Jones 術是楔形切除含有縱隔組織的子宮底、Tompkins 術沿矢狀面中線切開子宮直至宮腔，剪除縱隔組織[28]。隨著宮腔鏡技術的開展，現已很少使用傳統手術方式治療子宮縱隔。TCRS 通過切除或者分離縱隔組織，恢復正常宮腔形態，已成為治療子宮縱隔的首選方法。與傳統手術相比，其圍手術期并發癥發生率更低，能夠更快恢復正常活動，降低盆腔感染和腹腔內粘連形成，且通過保留子宮的完整性使得術后子宮破裂的風險降低，術后妊娠間隔時間相對較短，妊娠成功率增高，現在也逐步作為日間手術進行。由于選取能源不同，TCRS 常用的方法包括使用冷刀、單極或雙極電切、激光等切除縱隔組織。盡管有研究認為[12]，相較于宮腔鏡子宮縱隔電切術，使用冷刀切除術后患者的妊娠率和分娩率明顯更高，但目前沒有足夠的證據推薦宮腔鏡子宮縱隔切除術的特定方法。術中常規行超聲監護判斷子宮外輪廓以及測量子宮壁厚度，縱隔大小等，從而引導手術操作，可降低子宮穿孔的風險，若術前無法通過影像學檢查充分評估子宮外輪廓，可在腹腔鏡監護下行宮腔鏡手術。若合并其他盆腔臟器疾病需手術治療時（如子宮內膜異位癥），也可同時行宮腹腔鏡聯合手術。

4.3 術后干預 TCRS 術后宮腔粘連的發生率為5.3%～25%，臨床上常給予雌激素、宮內放置球囊或節育器、宮內注射透明質酸鈉凝膠等措施減少術后宮腔粘連的發生[29]。Tonguc EA 等[30]研究發現，TCRS術后給予雌激素、放置節育器以及雌激素和節育器同時干預，患者宮腔粘連發生率無明顯差異。Roy KK等[31]研究結果顯示，未使用雌激素治療的患者中有6.9%發生粘連，而雌激素治療的患者沒有發生粘連。Yu X 等[29]研究發現，TCRS 術后使用雌激素、宮內節育器或宮內球囊對減少術后宮內粘連發生率并無明顯差異。因此,TCRS 術后是否需要給予雌激素預措施預防宮腔粘連具有爭議，目前仍沒有充足的證據來推薦或者反對預防TCRS 術后宮腔粘連的治療措施[12]。楊益民等[26]認為對于子宮縱隔不伴有內膜損傷的患者，特別是伴有多發宮內膜局灶增生的患者，術后不需要給予雌激素治療；而對于伴有宮內膜損傷的患者（如宮腔鏡下見子宮內膜腺體密度較正常稀少或者既往有多次宮腔操作病史及月經量減少者），建議術后給予雌激素治療促進宮內膜的生長。

5 總結

子宮縱隔是最常見的子宮畸形，TCRS 仍是矯正子宮縱隔的有效手段。由于子宮縱隔大小、厚度、血管分布等差異尚未標準化，這些差異是否導致不同生殖結局、是否影響宮腔鏡縱隔切除術的能源選擇等仍需要大量研究，子宮縱隔患者術后是否需要使用雌激素預防宮腔粘連等相關問題也亟待解決，這些問題都需要大量的前瞻性數據予以解答。