心力衰竭的機制及診療的研究

劉革銘，馬洪俊，劉 毅，王玉平，李振龍，陳 凌

（天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300280）

心力衰竭（heart failure）是心臟收縮和舒張功能受損，射血和充盈能力減弱，導(dǎo)致組織灌注不足以及體循環(huán)和肺循障礙的一組臨床疾病[1]。尤其是隨著心血管疾病的發(fā)展率不斷上升，心力衰竭發(fā)病率也呈不斷升高趨勢，并且已經(jīng)成為社會公共衛(wèi)生問題，嚴重威脅人們的健康安全。隨著心力衰竭發(fā)病機制的不斷深入研究，其診斷和治療也取得新的進展，出現(xiàn)較多新的治療方法，對改善心力衰竭預(yù)后和降低心血管終末事件發(fā)生具有良好的作用，為臨床心力衰竭患者制定個體化治療方案提供了更多的選擇。本文從心力衰竭發(fā)病機制入手，對心力衰竭診斷、治療研究進展進行綜述。

1 心力衰竭發(fā)病機制

1.1 離子缺陷 心臟最基本的收縮就是通過離子交換進行調(diào)控，其中Na+、Ca2+交換最為關(guān)鍵。相關(guān)研究顯示[2]，提高Ca2+水平可一定程度增強心力衰竭患者心臟收縮力，但是心律失常、心肌肥厚以及心肌凋亡風(fēng)險升高。該結(jié)論提示Ca2+參與心力衰竭的發(fā)生。在李小榮等[3]的研究指出，心力衰竭患者血清Na+、Ca2+濃度均降低。分析認為可能是由于離子缺失造成收縮功能降低，并激活鉀通道改表達異常，進而可通過各種機制加重心室重構(gòu)從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。同時也有研究表明肌質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)重組參與了心力衰竭的發(fā)生，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)改變提示Ca2+轉(zhuǎn)換異常。

1.2 炎癥和重構(gòu) 心肌修復(fù)過程中，炎性反應(yīng)是關(guān)鍵的步驟之一。其中白細胞參與了壞死心肌細胞的清除，并且會啟動心肌損傷修復(fù)過程，而心肌損傷和凋亡細胞釋放的趨化因子，可能造成炎性細胞因子在壞死和非壞死趨于聚集，介入促進成纖維細胞活化、細胞外基質(zhì)降解，并且會提高基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的活性，進而造成心肌損傷、心功能不全的發(fā)生[4]。缺血心肌細胞會釋放三磷腺苷（ATP），可趨化局勢細胞至炎癥部位，以清除死亡細胞和殘骸。中心粒細胞釋放的ATP 則會趨化其他中心例細胞至炎癥部位，最終細胞外ATP 趨化產(chǎn)物高水平表達，其均可通過調(diào)節(jié)免疫細胞和缺血再灌注損傷，進一步促進心肌的修復(fù)。勞榮海[5]研究中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后MMP 活性顯著升高，且會導(dǎo)致心肌機制降解、心肌重構(gòu)。但不是所有MMP 均會造成心肌重構(gòu)。正常機體心肌細胞會分泌一定量MMP-28，心肌梗死后，其水平下降，巨噬細胞成為MMP-28 合成和分泌的主要來源，其水平的修飾會導(dǎo)致左心室重構(gòu)和心功能下降，進而增加不良風(fēng)險事件。

1.3 免疫細胞失衡 在健康機體內(nèi)，Th1 和Th2 細胞功能基本保持一個動態(tài)平衡，一旦平衡失衡會造成免疫功能紊亂，進而促進疾病的發(fā)生和發(fā)展。在Desai AS等[6]研究中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者存在Th1/Th2 細胞功能失衡，主要表現(xiàn)為前者細胞功能亢進，但是Th2 卻不能相應(yīng)的增加，進而導(dǎo)致Th1/Th2 升高。而Th1/Th2升高會造成炎癥介質(zhì)大量增加，但抗炎細胞因子增加不顯著會導(dǎo)致心力衰竭患者細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡[7]。由此可見，Th1/Th2 細胞功能失衡可能是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應(yīng)道的發(fā)生機制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷的過程。

1.4 心肌肥厚 心肌肥厚是心肌損傷后的一種代償表現(xiàn)，可一定程度增加心臟做功，改善心肌收縮功能。但是長期心肌肥厚會導(dǎo)致間質(zhì)纖維化、心肌細胞凋亡，最終誘發(fā)心力衰竭。機體正常情況下，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）會抑制心肌肥厚基因的表達，但是心肌肥厚時會刺激相關(guān)因子（蛋白激酶D、G 蛋白耦聯(lián)受體激酶5）等，進而活化HDACs 激酶，引起耳機HDACs 轉(zhuǎn)位，繼而與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子相互作用，抑制心肌肥厚基因表達作用減弱，進而導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生[8]。因此，限制可活化HDACs 激酶的刺激因子，可能有利于預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。有研究顯示[9]，氧化的HDAC4 和HDAC5 的絲氨酸殘骸也會導(dǎo)致HDAC4 和HDAC5 胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)位，因此調(diào)控HDACs 活性，也可一定程度調(diào)控心力衰竭代謝失常記心肌肥厚，但是具體的作用還需要臨床進一步探究證實。

2 心力衰竭的診斷

目前，心力衰竭診斷生物標(biāo)志物方面，B 型利鈉肽（BNP）和N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）是臨床常用的指標(biāo)，在急性心力衰竭預(yù)測中具有較高的價值。而隨著不斷地研究，最新研究中，micro-RNAs（miRs）被認為是診斷心力衰竭更準確的生物標(biāo)志物。李思源等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，可溶性ST2 屬白介素1 受體家族，是一種心肌重構(gòu)、纖維化等心力衰竭發(fā)病機制密切相關(guān)的標(biāo)志物，并且對急慢性心力衰竭地預(yù)測價值均已得到證實。而半乳糖凝集素-3 是半乳糖苷結(jié)合凝集素的一員，廣泛分布于成纖維細胞、巨噬細胞在內(nèi)的多種細胞[11]。因此，對心力衰竭的診斷也具有一定的潛在價值。總之，開發(fā)新的心力衰竭生物標(biāo)記物和多種生物標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用有助于心力衰竭病因判斷、危險分層和預(yù)后評估，可將其作為今后研究的重點目標(biāo)。

3 心力衰竭的治療

3.1 新型治療藥物

3.1.1 沙庫巴曲/纈沙坦 沙庫巴曲/纈沙坦是目前首個合成的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑。在以往的研究發(fā)現(xiàn)腦啡肽酶抑制劑可介導(dǎo)利鈉肽水平升高，增強利鈉肽對腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)的抑制作用。因此，研發(fā)成功了沙庫巴曲/纈沙坦[12]。徐炎[13]的研究納入300 例射血分數(shù)保留心力衰竭患者，結(jié)果顯示沙庫巴曲/纈沙坦治療患者血漿NT-proBNP 水平顯著低于對照組，臨床心功能障礙評分、心絞痛發(fā)生次數(shù)均低于對照組。由此提示，沙庫巴曲/纈沙坦對心力衰竭的具有良好療效，由于該研究持續(xù)了1 年隨訪，其遠期的有效性、安全性尚未完全明確，長期使用的安全性還需要臨床進一步探究。但是該藥物治療費用相對較高，在臨床應(yīng)用會首受到一定的限制。

3.1.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定可特異性抑制竇房結(jié)If 電流，對心肌和血管系統(tǒng)無明顯的影響。因此，該藥物可特異性地降低患者心率。在馬金浩[14]的研究采用伊伐布雷定治療中重度慢性心力衰竭伴心動過速的患者，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于β 受體阻滯劑。但盧文杰等[15]的研究顯示，伊伐布雷定對冠心病伴左心室射血分數(shù)下降患者臨床治療效果不顯著，但是對心率≥70 次/min 的冠心病伴射血分數(shù)下降患者具有一定效果。因此，伊伐布雷定對心力衰竭的治療有效性上存在差異，還需要大樣本的研究證實。在Kamiya K 等[16]的研究結(jié)果中顯示，伊伐布雷定不能有效改善穩(wěn)定型冠心病和無心力衰竭癥狀的冠心病患者病死率，對患者的預(yù)后無顯著效果。目前，關(guān)于伊伐布雷定的使用劑量更是無統(tǒng)一標(biāo)準。因此，伊伐布雷定目前僅限于大劑量β-受體阻滯劑后心率仍＞70 次/min 射血分數(shù)下降的心力衰竭患者。

3.1.3 阿利吉侖 阿利吉侖屬于口服型直接腎素抑制劑，臨床試驗中已經(jīng)證實阿利吉侖可改善血流動力學(xué)，增加腎臟的血流灌注。在劉娟等[17]的研究結(jié)果顯示，阿利吉侖治療患者NT-proBN、尿醛固酮水平均低于對照組（P＜0.05），進一步提示阿利吉侖可降低NT-proBN 表達，進而減輕炎癥反應(yīng)，有效改善心肌細胞，進一步促進臨床癥狀的改善。隨訪6 個月發(fā)現(xiàn)，心力衰竭再次住院發(fā)生風(fēng)險無明顯變化，且在治療期間阿利吉侖組患者高鉀血癥、低血壓、腎臟損傷等并發(fā)癥發(fā)生率高于對照組。因此，阿利吉侖臨床治療心力衰竭具有一定的療效，但是其并發(fā)癥發(fā)生率高，存在一定的治療風(fēng)險。尤其是對于合并慢性腎臟病和2 型糖尿病患者，會加重病情的發(fā)展，臨床應(yīng)予以禁用或慎用。

3.1.4 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）GLP-1 受體屬于腸道分泌的天然分泌肽，存在與腎臟、心臟、血管中，對血管內(nèi)皮系統(tǒng)具有刺激作用，可調(diào)節(jié)Na 離子水平，促進血管內(nèi)皮修復(fù)，從而一定發(fā)揮一定程度的心肌保護作用。王福升等[18]的研究顯示，GLP-1 受體激動劑可為能力供給損傷的心臟提供能力，進而提升心功能指標(biāo)。但是也有研究顯示，GLP-1 受體激動劑利拉魯對嚴重心力衰竭出院患者臨床癥狀無顯著作用。因此，GLP-1 受體激動劑治療心力衰竭的有效性存在爭議，是否具有應(yīng)用的價值，還需要不斷的探索證實。

3.1.5 維生素D 血清1，25-二羥維生素D3是維生素D 的活性形式，對MMP 活性具有一定的影響作用。在陳燕等[19]的研究中顯示，給予心力衰竭患者補充維生素D 可改善心功能指標(biāo)。分析認為可能是由于維生素D 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因組活化，進而抑制心肌重構(gòu)，促進心功能改善。因此，心力衰竭患者適當(dāng)補充維生素D 對患者的病情具有積極的影響。但是目前關(guān)于維生素D 治療心力衰竭的研究較少，具體的有效性還需要進一步證實和探究。

3.1.6 鐵劑 臨床慢性心力衰竭患者常見合并癥是缺鐵和貧血，且患者預(yù)后效果較差。Cannon JA 等[20]的研究顯示，慢性心力衰竭患者病情與缺鐵密切相關(guān)，且成一定程度的正相關(guān)。分析認為可能是由于心力衰竭患者容易產(chǎn)生不良情緒，加之疾病本身對患者的影響，其抵抗力下降，生活治療下降，長此以往會發(fā)生貧血。因此，補鐵治療從理論基礎(chǔ)上分析，對心力衰竭患者具有良好的作用。岳正山等[21]的研究給予心力衰竭伴缺鐵患者靜脈補鐵治療，結(jié)果顯示其可有效減輕臨床患者癥狀，提高患者的心功儲備，且可提高患者的生活質(zhì)量和運動耐量。因此，建議對心力衰竭患者給予常規(guī)鐵代謝評估，并實施補鐵治療，具有良好的潛在應(yīng)用價值。

3.1.7 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥在臨床疾病治療中具有其獨特的優(yōu)勢，可充分發(fā)揮辨證論治的作用，實現(xiàn)標(biāo)本兼治的目的。中醫(yī)藥治療心力衰竭的方法較多，藥物包括多種劑型。成莎[22]的研究采用益氣湯治療心力衰竭，結(jié)果顯示患者臨床中醫(yī)癥狀評分降低，脂質(zhì)代謝指標(biāo)顯著改善。由此可見，益氣湯對心力衰竭患者臨床療效具有一定的促進作用。益氣湯可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，且其多糖成分，可被心肌代謝為單糖，進而發(fā)揮保護心肌的作用，從而可促進臨床癥狀減輕。目前，中醫(yī)藥治療心力衰竭的研究較多，并且在改善心力衰竭臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量、改善心功能等方面均可發(fā)揮作用。但是中醫(yī)藥臨床研究規(guī)模較小，樣本數(shù)量有限，無統(tǒng)一的標(biāo)準[23]。今后，應(yīng)加強對中醫(yī)藥治療心力衰竭的科學(xué)性研究，為中醫(yī)中藥防治心力衰竭提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而促進中醫(yī)中藥治療心力衰竭的發(fā)展。

3.2 非藥物治療

3.2.1 干細胞治療 干細胞治療是心力衰竭的新興療法，可幫助患者重建受損心肌，并恢復(fù)心功能。間充質(zhì)干細胞具有強的分泌修復(fù)能力，還具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用，是當(dāng)前心力衰竭干細胞療法的重要細胞來源之一。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的用于心力衰竭治療的間充質(zhì)干細胞主要包括成人組織、圍生期組織、多能干細胞[24]。但是抑制細胞的存活率直接綜合干細胞的完全再生能力，所以對干細胞治療進行不斷優(yōu)化，提高臨床療效是當(dāng)前干細胞治療研究的重點[25]。目前，干細胞移植已經(jīng)取得一定的成果，但是多數(shù)還處于試驗階段，且干細胞是否為能夠在臨床實踐常規(guī)應(yīng)用的有效治療方法還需要不斷的研究確診。

3.2.2 基因療法 隨著臨床對心肌代謝和基于載體的基因轉(zhuǎn)移策略在動物模型和臨床初步試驗中的研究，發(fā)現(xiàn)基因治療可作為心力衰竭理想的選擇。華朋鐸[26]的研究顯示，鈣離子ATP 酶2a 是心力衰竭潛在的靶點。鈣離子ATP 酶2a 與心力衰竭的進展密切相關(guān)，可作為靶點進展治療。但是在廖英勤[27]的安慰劑隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，基因治療射血分數(shù)減少型心力衰竭患者終點事件無顯著改善，且無安全性相關(guān)報告。該結(jié)論提示鈣離子ATP 酶2a 可能不是心力衰竭治療的正確靶點。雖然如此，但是鈣離子ATP 酶2a 靶點是否有一定臨床療效仍有待觀察目前關(guān)于基因治療的研究較少，且困難重重，但是未來心力衰竭基因治療的研究仍然著重于發(fā)展安全性、可行性、靶向性的基因轉(zhuǎn)載體系，使目的基因能夠在靶細胞內(nèi)高效表達。

3.2.3 器械治療 臨床實踐證明[28]，器械治療可有效改善心力衰竭癥狀和降低病死率，成為終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇。目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對心功能分級Ⅲ～Ⅳ級伴寬QRS 波，特別是完全性左束支傳導(dǎo)阻滯患者的療效顯著，但仍有部分患者出現(xiàn)心臟再同步化治療無反應(yīng)[29]。已有研究表明[30]，該技術(shù)有助于提高心臟再同步化治療的率，能明顯改善左心室重塑。近年來出現(xiàn)的左心室無導(dǎo)線起搏技術(shù)對改善心臟再同步化治療反應(yīng)率也發(fā)揮了一定的作用，但仍需大量臨床實踐的進一步驗證。此外，新出現(xiàn)的左心室收縮調(diào)節(jié)器、經(jīng)皮左心室重塑術(shù)和迷走神經(jīng)刺激療法等仍存在不同程度的缺陷，且遠期療效和安全性有待證實。

4 總結(jié)

隨著臨床對心力衰竭發(fā)病機制的深入研究和新型標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，促進了心力衰竭早期診斷，為良好的治療奠定了基礎(chǔ)。同時也促進了治療方面的進步。隨著臨床新型治療方法不斷涌現(xiàn)，臨床藥物治療對改善心力衰竭患者預(yù)后發(fā)揮了重要的作用，但是長期的安全性還需要進一步的研究證實。同時新型治療方法研發(fā)對臨床全方位、個體化綜合治療提供了有利的條件。希望隨著今后對心力衰竭發(fā)病機制的更進一步認識、對心力衰竭診斷指標(biāo)的不斷發(fā)現(xiàn)、對心力衰竭治療方法的不斷創(chuàng)新，將會為心力衰竭的治療帶來更大的突破。