刺激部位與頻率對重復經顱磁刺激治療認知功能障礙影響的研究進展*

陳光建，蔡歡，李娜

（金堂縣第一人民醫院·四川大學華西醫院金堂醫院，四川 成都 610400）

認知功能障礙主要表現為記憶、注意、計算、定向、結構能力、執行能力、語言理解、表達和應用等方面一項或多項受損，損傷程度可從輕度認知障礙到癡呆[1]。導致認知功能障礙的疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、路易癡呆、腦血管病、顱腦外傷，精神疾病等[2-3]，嚴重影響患者疾病的恢復和生活質量，造成沉重的社會負擔[4]，因此干預認知功能障礙已成為研究熱點。目前臨床上藥物干預方式單一，療效相對有限，若長期服藥可能導致一系列臨床并發癥。重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）作為一種非侵入性、無損傷的物理治療方法，廣泛用于認知功能障礙的治療中，其安全性和療效已獲得基礎和臨床研究的支持[5]。然而，rTMS在認知功能干預中的治療部位和頻率尚無統一標準，這也制約著其臨床推廣。鑒于此，本文將對rTMS作用部位和頻率進行總結，以期為臨床應用提供參考。

1 rTMS的作用部位

在rTMS的研究中，刺激部位的選擇一直存在爭議，大量研究多集中在大腦額葉和頂葉[6]。背外側前額葉皮質及喙緣前額葉常作為認知功能的額葉治療區[7]，Broca區作為言語認知恢復的直接作用部位，也常作為rTMS的刺激區[8]。海馬是中樞神經系統的重要腦區，與學習、記憶等生理功能有著密切聯系，許多神經系統退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森等也與該部位病變有關，因此該區域常作為認知功能的觀察腦區[9]。此外，胼胝體、顳葉也可作為認知功能障礙的作用部位[10]。

1.1 大腦額葉刺激區

額葉是人類大量復雜心理活動的結構基礎，大腦前額葉與注意力、工作記憶、執行功能均有著密切關系，同時還與個人情緒情感、人格發展緊密關聯[11]。研究表明，喙緣前額葉對前瞻記憶和工作記憶發揮著重要影響，rTMS刺激該區域發現，受試者對即將要采取的行動有著更為清晰的認識，并且這種認識經過刺激傳遞增強其行為意愿。同時，還發現該功能存在半球偏側化，即左側喙緣前額葉區對前瞻記憶有更大的貢獻；并且任務難度越高，前瞻記憶的實施越困難[12]。

背外側前額葉對于各種高級認知功能，如執行控制、決策、工作記憶等具有重要影響[13]。2014年《SCIENCE》雜志報道了李澄宇課題組用先進的光遺傳方法，證明了工作記憶這一核心認知功能所使用的腦區是大腦內側前額葉，但習得之后則會轉去別的腦區執行任務[14]；采用磁刺激作用于大腦背外側前額葉，可增強受試者的工作記憶和前瞻記憶，這也進一步表明背外側前額葉在記憶傳遞中的重要性[15]。大量rTMS的臨床研究顯示，刺激背外側前額葉可明顯減輕其認知功能障礙程度，促進該區域軸突再生；尤其在卒中后認知障礙治療中療效顯著，可恢復大腦血流量，增強受損部位神經組織興奮性，提高其語言、記憶力、注意力、定向力等[16]。此外，rTMS還可提高該區域腦源性神經營養因子和多巴胺分泌，促進運動功能恢復，進一步改善卒中后抑郁狀態[17]。在精神障礙患者中發現，左右兩側rTMS均可改善精神分裂患者的認知狀態，提高其工作記憶，也可改善難治性強迫癥患者的聽覺感知、視覺感知、短期記憶和處理速度[18]。

額葉的Broca區是運動性語言中樞，在孤獨癥患者認知功能障礙中研究較多，rTMS可提高該區組織灌注、增強長時程連接和局部連接。受影響的部位主要為左側大腦半球，對于改善語言和交往能力方面明顯優于同側背外側前額葉[19]。

綜上研究表明，rTMS作用于額葉對記憶、言語和情緒情感有明顯改善，尤其是工作記憶和前瞻記憶。然而這些功能在雙側大腦具有明顯的半球偏側化，同一刺激刺激部位雙側對稱，具體選擇優勢半球還是損傷部位同側刺激仍有待進大樣本的臨床研究確定。

1.2 大腦海馬刺激區

海馬是中樞神經系統的重要腦區，與學習、記憶等生理功能有著密切的關系，許多神經系統退行性疾病如阿爾茨海默病、癲癇等均與該部位病變有關[20]。基礎研究表明，rTMS能夠刺激海馬神經再生，并且可促進該部位神經細胞增殖，抑制細胞凋亡，有助于大鼠認知功能恢復[21]；但也有研究提出，rTMS對認知功能的作用并非增加海馬神經元數量，而是強化了神經元間信息傳遞的特化結構——突觸的數量及完整性[22]。同時，rTMS還可影響海馬區神經組織的Na+、Ca+通道，進而提高動作電位的興奮性，形成長時程增強效應，影響記憶的形成[23]。此外，在阿爾茨海默病中發現，rTMS可增加海馬區皮質血流量及神經營養因子和腦源性神經營養因子的分泌，從而激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的表達，進而促使突觸重塑和記憶形成，并有助于海馬區記憶的儲存與提取；而神經營養因子又可減輕海馬神經Aβ淀粉樣變，降低認知功能損害上標[24]。

由此可見，rTMS可改善受損海馬神經功能，增強神經網絡的完整性，促進突觸重塑，最終提高患者認知功能。然而，海馬區在大腦深面，磁刺激無法直接作用，目前多利用rTMS不衰減的傳播特性，作用于大腦頂葉，間接刺激該部位，但其刺激范圍太大、作用分散等缺點仍有待改進。未來結合功能性磁共振和近紅外成像技術可能實現更精準刺激。

1.3 其他腦部刺激區

除了上述認知功能形成的常見刺激區域外，楔前葉/扣帶回、海馬旁回、頂葉皮質也可作為rTMS的作用區域，這些區域緊鄰海馬區，因此可激活海馬神經環路，達到作用于海馬區的目的，增強病變海馬區域殘存功能，最終促進患者認知功能恢復[25]。雙側胼胝體作為兩側大腦的直接鏈接區域，對左右半球信息傳遞起著至關重要的作用，rTMS可激活雙側胼胝體功能，從而促進健側信息傳入患側，增強皮質間電活動傳遞，有助于雙側大腦半球認知網絡的同步化[26]。

2 rTMS的治療頻率

治療頻率無疑是rTMS最重要調節參數之一，因不同刺激頻率可產生不同治療效果，低頻rTMS可抑制中樞大腦皮質的興奮性，而高頻則增強皮質興奮性[27]。在中樞神經系統疾病中，往往由于兩側大腦皮質興奮性不平衡，患側出現競爭性抑制現象，最終導致認知功能障礙，尤以卒中后認知功能障礙顯著。腦卒中多發生于一側大腦皮質，造成雙側皮質興奮性失衡，即患側興奮性降低，對側增高。因此大量研究采用患側高頻、健側低頻的刺激方式，可明顯改善卒中患者的認知狀態，提高其記憶力和運功功能，并減輕卒中后抑郁[28]。然而，對于顱腦損傷誘發癲癇的患者，患側高頻刺激是否會誘發癲癇的持續狀態仍待進一步研究。張元元等[29]研究發現，分別采用0.5Hz和1Hz的低頻rTMS均可提高癲癇患者認知功能，但1Hz療效更佳。這是否表明在安全范圍內進行的磁刺激，頻率越高對認知功能療效更佳仍待更多臨床試驗證實。

持續低頻可抑制皮層興奮性，但參數選擇范圍較窄（不超過1Hz），而高頻可興奮大腦皮層，但安全性有待確定，這些均制約著rTMS的長足發展，因此選擇更加安全高效的治療參數仍然是研究的重點。近年來，一些新的研究思路也試圖打破傳統桎梏，通過增加低頻rTMS每天治療次數，也可產生類似于高頻的長時程增強效應，明顯改善患者的記憶力和執行功能，并且安全性高[30]。此外，研究者們也在探討低頻rTMS新的治療靶點和機制，如利用不同低頻對神經遞質分泌的影響，開發出膽堿能超低頻、γ-GABA能超低頻和多巴胺能超低頻刺激等[31]，進一步拓展了低頻rTMS的認知功能障礙診療策略。這些神經遞質均是改善認知功能的重要靶點，尤其是膽堿能神經遞質、受體及其拮抗劑是目前臨床治療認知功能障礙藥物的主要作用靶點。還有研究發現，低頻可抑制阿爾茨海默病患者海馬神經區K+通道，從而增加動作電位的轉導，并使細胞突起數目增多、突起長度增加，神經元間連接更緊密，最終影響記憶形成[32]。再者，Turriziani P等[33]指出，低頻刺激右腦背外側前額葉皮質可改善健康人群和阿爾茨海默病患者面孔和詞語的記憶能力，但高頻刺激則相反，會減弱記憶，這可能提示著高頻潛在的不安全性。

隨著rTMS技術的不斷發展，對高頻rTMS的認識也不斷深入。有研究證實，大于5Hz的高頻刺激表現為皮質興奮性，而低于1Hz的低頻可產生抑制作用，而1～5Hz范圍內的高頻刺激對皮層的作用機制仍待進一步開發。越來越多的研究探討高頻的安全刺激范圍和對認知功能的療效。部分研究者發現，1Hz、5Hz和10Hz均可提高卒中患者的認知功能[34]；并且大量薈萃分析發現，高頻刺激對改善阿爾茨海默病患者認知功能障礙更加明顯[35]，這些研究均拓寬了人們對高頻作用機制的認識。通過高、低頻聯合刺激發現，健側低頻聯合患側高頻治療卒中后認知功能障礙效果明顯優于單獨使用高頻或低頻，并且患側高頻效果也優于低頻[34]。此外，高頻和低頻rTMS均可通過改變離子型谷氨酸受體NMDA來快速增加細胞內鈣離子濃度，調節突觸可塑性從而改善認知功能[27]。雖然有研究也指出10Hz、20Hz均對認知功能有良好療效，但在臨床試驗中的安全性仍需要進一步確定[36]。

3 小結

總體而言，rTMS是一種相對安全且高效的干預手段，對于中樞神經系統疾病導致的認知功能障礙有著不可替代的療效。然而rTMS刺激腦區的選擇仍然是一大難題，大腦各區分工不同、深部腦區又無法直接刺激、左右側大腦在認知功能中的作用存在較大差異，再加上復雜的病變區域，這些因素均將加大磁刺激部位選擇的難度。目前臨床研究多集中在低頻rTMS，而高頻多在10Hz范圍內探討，這樣設置更多是考慮到磁刺激的安全性，但在安全范圍內的高頻刺激是否具有更佳的效果及高頻的安全范圍，目前還少有文獻報道。近年一些新的rTMS研究思路值得借鑒，如通過選擇不同腦區刺激、雙側刺激、健側低頻加患側高頻刺激及增加低頻刺激的次數等方式，為rTMS的臨床研究拓寬了思路。此外，結合功能性磁共振技術和近紅外腦功能成像技術也為未來rTMS的精準治療打下了堅實的基礎[37-38]。在未來，選擇精準的刺激部位及高低頻聯合治療必將成為rTMS的研究方向。鑒于此，本綜述分別對刺激部位和刺激頻率的選擇進行了總結，也期望為臨床治療提供幫助。