創新管理理念對于我國創新型醫藥企業發展的啟示

張 曄 徐 益

近年來，國內生物技術公司快速崛起。10年內生物制藥領域投融資總額將近2 000億元，2015年～2020年我國醫藥企業數量不斷增加，六年間共增加了549家，截至2020年，我國醫藥制造業企業數量達到7 665家，同比增長3.8%[1]。其中，創新型醫藥企業的快速發展給新藥創新格局帶來巨大變化，新藥申報數量逐年上升[2]。但是，眾所周知，目前我國醫藥產業的原研能力與國外相比仍然差距較大，國內藥品研發存在同質化嚴重、缺乏原創以致競爭力不足等問題。在市場、人才、技術等方面國內外競爭日趨激烈的環境下，醫藥創新行業同仁希望打造“內功”，力求保證自身成長、穩定發展，逐步走向全球化發展道路。對于創新戰略的實施存在的問題，以企業的視角可以發現：(1)面臨投資方急求回報和原創不足的雙重壓力，研發項目突破性不夠、差異化不足；(2)缺乏冒險容錯的創新型企業文化氛圍；(3)科研素養和耐心不足，人員流動頻繁；(4)跨部門研發合作機制和流程缺乏，綜合性人才缺乏，對研發活動的組織無力；(5)缺乏對多元文化的包容性，中外團隊合作效率有待提高；(6)研發體系的質量管理意識和管理手段需要得到強化，等等。這些問題影響著企業創新戰略的實施，需要梳理和剖析，尋求解決問題的思路。

創新管理理論近年來已然成熟并在IT業、制造業等應用上多有探討和應用，但鮮有對應用于醫藥創新方面實踐的分析和闡述。著名管理大師彼得·德魯克[3]認為，“每一種實踐都是以理論為基礎的，即使實踐者本人從未意識到這一點”。筆者認為創新管理的一些理念對醫藥企業創新實踐有借鑒和指導意義，故結合創新管理的一些觀點，圍繞醫藥創新的特點進行分析論述，提出建議，供同行參考。

1 明確創新戰略方向

2015年國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評制度的意見》之后，藥品監管部門推出一系列的改革措施，監管法規對創新藥的支持和加速審評使醫藥行業迎來了創新的好時代；從2012年～2016年每年不到150個首次臨床試驗申請(investigational new drug，IND) 到2017年之后，首次提交IND的新藥數量逐年攀升，尤其是2019年～2021年近3年的年均復合增長率達到47%，其中國產新藥IND的數量更是顯著高于進口藥；2021年的國產新藥IND占比更是達到70%，并且化學藥和生物藥均保持了高速增長。但是，繁榮之下有隱憂，數據表明：在研藥物在熱門靶點領域高度集中，近10年首次申報IND的新藥中，排名熱度前20的靶點相關新藥達到716個，占比達到29%[2]。據統計，臨床試驗數量最多的前10位靶點也主要集中在程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)等腫瘤相關靶點，其中PD-1靶點的臨床試驗的數量將近100項，VEGFR、PD-L1等靶點的品種開展的臨床試驗均超過60項。這說明盡管注冊和臨床研究數量逐年上升，但大多企業研發藥物仍以熱門靶點為主導。

只有強者才能生存，面對造血功能不足的嚴峻挑戰，醫藥企業探索真正原創的創新之路已成為戰略上的普遍共識。基于此，企業應該剖析其核心競爭力和創新潛力，正視問題和解決問題，腳踏實地進行具體的實施。

1.1 增加對轉化醫學早期原創領域的重視與投入

目前轉化醫學力量薄弱是本土新藥研發的軟肋，我國新藥創制的基礎研究積累相對薄弱，對應用基礎研究布局不足，新靶點、 新機制和新方法等基礎研究成果缺乏，有經驗的轉化醫學高知人才和研究型醫生也短缺嚴重。國內有遠見的頂尖生物制藥公司在境內外設置內部研發中心，但運轉經驗不足，投入不夠，招聘困難。企業需加強對從事創新原創領域的留才措施、人才培養和項目培育方面的連續性；或者與聚焦早期研發的公司或者大學合作以期快速增加產品管線的實力。恒瑞醫藥公司研發負責人張連山認為現階段希望能夠引入最新科技知識和技術來服務內部新藥研發管線，在公司內部打造良好的技術平臺，積極與外部合作，來有效提升研發能力[4]。腫瘤免疫學家和企業研發高管劉勇軍博士認為可以關注新技術帶來的機遇，如用抗體和小分子無法靶向的靶點，現在可以采用基因編輯方式、基因敲除方式或蛋白降解技術來控制靶點，很多重要的新技術包括大數據、一體化研發服務平臺、自動化、DNA編碼化合物庫等[5]；新出現的AI篩選藥物技術發展迅速，這些新科技為新藥研發的方式帶來更多的可能。

1.2 抓住原創的萌芽

創新的來源之一是科學的發展，吸納和支持科學家的遠見卓識是創新藥企業最重要的決策力，而這種決策力來自于長期的投入和對科學前沿的敏感度。國外大型制藥企業和投資機構往往設有戰略部，配置高級專業人才長期跟蹤醫藥領域的前沿，持續收集分析新技術、新機制潛在苗頭和相關信息，設立基金投資于前沿領域的領軍人物、潛力人才和他們的科研，敏銳捕捉創新的苗頭；同時積極開展與活躍的擁有新技術的小型公司合作，對前沿技術和成果占有先機。反之，未能及時洞察前沿的醫學發現的轉化潛力將喪失重要的競爭力；以免疫腫瘤的明星靶點PD-1為例，在被發現之初，數個大的醫藥公司不認可其對腫瘤治療的潛力，等到百時美施貴寶和默沙東等藥企持PD-1產品走向上市之路，那些大公司奮起直追也已不能進入第一梯隊。

目前我國生物醫學信息方面逐步發展起來，頂級高校開始設置醫學信息學博士學位，很多中型生物制藥公司也開始設置信息崗位。可以預見，未來對醫藥前沿信息的追蹤、分析和應對的能力將成為創新型醫藥企業應該關注的重要方面。

1.3 設置早期項目篩選和決策機制

重視藥物創新的過程管理符合創新管理的規律，即需要建立合理的標準、流程和機制來管理創新活動，以提高創新的效率。

創新管理理論提出研發資金要在短期、中期和長期項目之間合理分配的觀點，同樣是藥品企業研發管理中的重要戰略問題。藥品研發的特點是投資大、周期長。我們應該意識到，研發資金過多地集中于短期項目，雖能滿足企業現時競爭的需要，但從長期發展來看企業發展后勁乏力；既往熱門靶點的扎堆研發造成的內卷式競爭已經使醫藥投資吸引力快速下降，股票普遍下跌，不少中小醫藥企業在維持短期生存和長期發展的平衡中舉步維艱。這提示我們，需要非常關注和管理研發資金在短期、中期和長期項目間的平衡。

創新的另一重要特點是風險較高。藥品開發更是這樣，從最初先導藥物產生到真正開發成功有0.47%的概率，而產品一旦進入研究開發階段，其從開發到開發成功直至商業化成功的概率也只有7.14%。由此可見，一方面，現階段新產品開發的成功率是極其低下的；另一方面，產品開發失敗的真正關鍵在于從創意產生到進入產品開發這一過程[6]。

對于藥品研發，處于原研種子項目在概念性驗證(prove of concept,POC)之前，由于苗頭不定，需由科學委員會進行“生死”評估，去決定這些管理學上稱為“模糊前端”的命運。必須在眾多項目是需要擱置，還是加快推進上進行決斷， 否則多個項目平行推進會分散資源，并有可能使許多好機會遭到扼殺，許多有害無益的機會卻保留下來，這種殺伐決斷的科學決策能力也是創新企業重要的能力之一，否則會導致投資轉化的效率下降，嚴重影響未來的競爭力。而這種“生死”評估考驗需要集成科學信息、臨床實踐、競爭分析和成本核算等，故制訂一個評估體系客觀嚴謹地進行評估和決策是必要的。

在現實中，醫藥公司科學評估委員會的建立和工作機制對公司的創新方向起到重要作用，睿智果敢的決斷無疑會對公司的長遠利益帶來好處，明確的方向也有利于保留和吸納創新型人才。科學委員會往往由內部高級科學領導和外部醫學和科研領袖組成，他們對創新苗頭和創新戰略實施進行研討，分析競爭環境，對方向性問題提出方向和方案，確認產品開發的優先級，對符合公司戰略方向的資源，包括人員和項目進行布局。

2 營造創新戰略下的企業文化

2.1 任何戰略實施背后的核心驅動是企業文化

企業文化是企業內部自上而下、自下而上在工作中長期高度協同而推崇出的與該企業經營管理理念高度融合的思想意識形態和精神文化。企業文化會衍生出很多要素，如企業愿景、使命、價值觀、行為準則、規章制度等。企業文化是企業的意識核心，是企業全體成員達成的精神共識，是企業規章制度及行為準則的制定依據之一，同時也在企業規章制度、行為準則不完善時發揮重要的補充作用。企業文化同時是企業的無形精神力量[7]。

人文因素在醫藥企業文化中總是天然地非常濃郁和敏感，這體現在企業文化的可視部分和不可視部分。企業文化的表層可視部分很常見。例如，罕見病公司Genzyme公司把罕見病患者的照片貼在研發部的墻壁上來展示公司“人人擁有健康”的價值觀，并激發員工對罕見病產品進行研發的動力和社會責任感；生物制藥公司的早研團隊把藝術化的DNA圖形或藥品作用機制圖片作為隨處可見的科學藝術畫裝飾辦公區，使團隊圍繞在純潔的科學氛圍之中，這些能夠潛移默化地彰顯了“一切為了患者”在企業文化中的人文精神。然而企業文化深層的不可視部分更為重要，如領導團隊的個人風格和價值觀、管理手段、獎懲措施、公司內部不言而喻的行為規則和風氣、對重要之事和非重要之事的理解、對流程執行的習慣、績效評估的標準等，這些對成員所特有的深層次價值觀的影響并成為共識從而形成公司的文化，其對公司戰略的達成更為重要。

2.2 建設創新企業文化的重要性

公司想要走向創新就必須有創新的思維，也要營造創新的文化。著名的管理大師微軟公司首席執行官薩提亞·納德拉曾說：“成功的企業往往具備這樣一種模式：提出一個迅速走熱的原創想法或概念，圍繞它形成強大的研發能力，再建立一種良性的企業文化。世上沒有永動機，總有一天助你成功的概念或想法會被消耗殆盡。所以，你需要具備發現新概念的新能力，而文化是唯一的實現方法。”[8]

與信息、資金、組織機構相比，創新文化被稱為“技術創新硬幣的另一面”。一個富有創新精神的企業，其企業文化通常具備如下兩個主要特點：第一，鼓勵冒險；第二，容忍失敗。一項專門針對醫藥公司創新管理的調研訪談了來自13個國家的76個醫藥公司的1 757名高管，這項調研取得的重要結論之一是認為以人為本的企業文化非常重要，并表現為下面幾個要素：(1)為員工提供領導或參與重要創新項目的機會；(2)認可和獎勵創新舉措；(3)營造一個合理容忍失敗和風險的環境;(4)高級管理人員參與創新項目管理研究;(5)建立攻關團隊;(6)擁有明確合理的流程;(7)賦予創新職能板塊與其他職能領域同等的地位;(8)每個人在組織內部有多重要[9]。企業可以借鑒思考這些要素在企業文化中的體現程度，通過調整和升級企業文化，來給企業的戰略實施賦能。

2.3 創業和創新

目前我國創新藥公司的起步往往始于科學家在實驗室的發現，在風投的支持下科學家創業建立研發公司，隨著研發項目的推進，這樣的小微公司有機會進行多輪融資而逐步成長壯大，新產品得到批準，公司也得以上市；經過對產品的成功銷售，生物醫藥科技公司(biotech)逐步轉型為生物醫藥企業(biopharma)，繼而加快國際化的進程。鑒于國內的醫藥公司基本經歷著三個階段的轉型過程，可以思考著名的管理大師彼得·德魯克曾深刻指出的“創業”與“創新”的區別，創新在于是否為客戶創造出新的價值。可以看到，隨著研發公司的發展壯大，企業文化內涵逐步從“創業文化”(如看中個人領導力、鼓勵艱苦創業和任勞任怨)，過渡為“創新文化”，鼓勵專業的人干專業的事，逐步由體系和團隊的決策代替創始人個人的決策。醫藥公司創新文化的形成將有利于吸引創新型專業人才，通過發揮這些人才的潛力和創造力，公司的競爭力得以逐步實現。

2.4 不隨波逐流

對熱門靶點的扎堆和無差異化的一些“創新”造成臨床試驗資源及商業化的激烈競爭，過去的一年“內卷”已成為醫藥行業內人士最為焦慮的關鍵詞。過多“me-too”“me-follower”造成行業創新標準被降低，浪費了資源，也對企業聚焦真正的有突破性的創新并無益處。有專家分析認為生物醫藥創新面臨“求穩同質化，求新則風險大”的困局，這兩種策略走極端都不利于醫藥行業的健康發展，我們當前處在“拒絕風險，過度求穩”的極端[10]。

只有厚積薄發、擺脫追隨，方能走向自主創新。在這方面，從事創新藥科學家的科學精神，給我們樹立了榜樣，他們往往耐得住寂寞、忍得住挫折，不求熱度、避免扎堆，對尋找突破點堅忍不拔；在腫瘤免疫領域做出突出原創性貢獻的華人科學家陳列平教授說過：“你要想在一個領域里有所成就，就不要過于考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學，因為一旦成為‘主流科學家’，那說明你的創新能力可能有問題了。”[11]

3 圍繞創新戰略的醫藥研發板塊組織建設

創新的效率與其組織形式顯著相關。目前創新醫藥研發部門絕大多數使用矩陣組織模式，即各業務板塊人員都參與指定項目組的組織模式，即藥學、臨床醫學、統計、藥理毒理、注冊和各研發指定人員參與項目組，由指定的項目領導(project lead)和項目協調員(project manager)互相配合調動資源，推進任務。對于醫藥創新企業的矩陣式組織完善和應用，可以關注下述幾方面：(1)組織發展策略應匹配公司整體戰略和業務發展的速度；(2) 創新型公司注重人的質量多于人的數量；(3)專門配置有經驗的項目管理人員或部門專門從事跨板塊的協調和運營管理；(4)合理的流程是一種高效的管理手段，創新醫藥公司的領導者應成為公司流程體系建設的倡導者和推手; (5)高度重視數據質量。監管機構對于質量和數據的真實可靠性的標準、是否具有臨床價值要求是不可妥協的，對數據質量和完整性存在僥幸心理將對研發項目的推進速度帶來負面影響。

4 走國際化發展的創新能力建設

4.1 擁抱多元化

當下，隨著越來越多的國內創新藥企業準備向海外發展，建設海外臨床研發和申報能力則成為這一戰略的關鍵，為迅速配備全球視野下的戰略思維和專業能力，本土創新藥企業引入外企和海外人才，管理風格和架構調整也隨之而來；在這當中的沖突和變革有時是痛苦的，但也是正常的，因為變革總是創新的一部分。

在既往成功的經驗下形成的習慣性思維會導致人們形成三種偏好：對任務類型的偏好、對問題認識方式的偏好和對技術選擇的偏好[12]，走到一起的民企和外企人員都存在自己的習慣性思維， 如何形成包容多元化的管理風格和組織架構對企業走出國際化之路是很多國內創新藥公司正在思考和解決的問題； 在實踐中，彼此尊重和傾聽，并形成新的工作機制，可充分發揮人才潛力；一項訪談調研認為，民企引進外企高管容易被降維成一個招聘和融入問題，但事實上，外企高管融入民企的背后是一個組織力升級的問題[13]，多元化背景的團隊成員均需擯棄既往成功形成的固定思維，在實踐中探索合作的方式，共同推進國際化發展的戰略思想，并使組織得到升級。

4.2 質量體系建設

如談創新，就必須建立對研發過程進行質量管理的意識。藥品研發、生產到上市，是一個有科學邏輯、明確常規、動態連續的過程，研發數據來源的質量是未來上市藥品質量的保證，必須保證藥品最終用于人的安全有效和質量可控。這是《藥品管理法》對申請人的要求，也是藥品研發人員的責任。藥品從實驗室發現到上市應用涉及多個學科、多種技術的應用，具有工作量大、質量要求高、研發周期長、多學科交叉、高投入、高風險等特點。由于藥品研發的投入逐漸增加，研發能否成功存在不確定性，任何一個關鍵問題處理不當都有可能導致研發全局失敗，故風險管理是研發階段質量管理的核心[14]。

科學家走出實驗室，成為醫藥研發公司的創始人，對質量管理體系建設的過程未必有經驗，初期需經常使用第三方合同研究組織進行相關研究和臨床試驗的申報與執行，整個過程涉及藥物非臨床研究質量管理規范(Good Laboratory Practice,GLP)、 藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice,GCP)和生產質量管理規范(Good Manufacturing Practice,GMP)等不同領域的質量管理問題，研發體系的質量管理意識和管理手段需要強化。領導層應充分意識到質量風險管理是藥企得以生存的核心，故而，學習標準規范體系建立的基本知識，并尊重質量保證(quality assurance,QA)人員意見的獨立性應該成為公司的風氣和要求，從而為公司穩定發展和創新，繼而走國際化道路奠定基礎。為此需要：(1)適時引入質量管理人才，迅速啟動質量管理體系搭建；(2)強化研發過程中的質量意識；(3) 質量管理體系框架下應常設分管GMP和臨床質量管理的兩個專業板塊，二者缺一不可；(4)QA應相對獨立和公正，保證質量相關決策的公正性。

4.3 前瞻性管理發揮戰略牽引作用

創新戰略的實施需要有前瞻性布局。美國作為全球藥品監管水平最高且新藥銷售額最高的國家，進入美國市場也是中國醫藥企業的目標。當前，中美雙報即醫藥企業除了在中國藥監部門申報產品之外，也按照美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的標準開展臨床試驗和申報新藥，這已經成為中國新藥開發的新趨勢[15]。在開展國內外同步研發的國內生物醫藥企業中，百濟神州無疑是走得最遠的，其產品澤布替尼已在中國、美國、歐盟等獲批上市，達到了其成為全球化公司的一個重要的里程碑；而其他本土生物制藥公司全球臨床研發的試驗數量僅在個位數，創新實力的差距正在逐步拉大。百濟神州研發團隊80%以上來自外企，目前研發團隊3 700人，其中海外800人，且不再使用合同研究組織[16]。其中全球項目研發和注冊負責人有海外人士，也有本土精英，彼此融合和合作形成組織能力。以開展多區域臨床研究(multi-regional clinical trial, MRCT)為指標，百濟神州的全球多區域MRCT數量已經超過50，位居國內藥企榜首。上述成績展現了百濟神州在走全球研發戰略道路上的前瞻性布局，其成功的海外組織和項目狀況，使其在資本市場的表現、與諾華公司合作、引進其他新產品去豐富其管線等方面的業績是驕人的。

4.4 走國際化道路

2017年6月中國加入國際人用藥品注冊技術協調會(International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)后，中國的藥品研發與注冊申報開始與國際接軌。對接受境外的臨床數據的指導原則ICH的E5和E17等，意味著不同國家的監管機構對于國外已在不同人種進行的臨床試驗以及跨區域的試驗數據的接受性有原則可循。美國作為最大的藥品市場，其藥品審評部門FAD經過百年發展被公認最為權威和成熟，通過FDA的審批有利于中國醫藥產業融入全球醫藥產業鏈和供應鏈。中美雙報是指企業用同一套項目研究資料在中美兩國進行申報。百濟神州、恒瑞醫藥、亞盛醫藥、信達生物、榮昌生物等醫藥企業都獲得了一個或多個 FDA 臨床試驗批件。數據顯示，目前涉及中美雙報的共有 52 家醫藥企業，申報主要集中在臨床申請，上市申請還是屈指可數[15]。

由于中美兩國對于申報資料的要求不同，企業需要有專業人員了解和熟悉藥學、非臨床(臨床前藥理、毒理)和臨床的要求，各研究報告的框架、撰寫和數據呈現需要同時符合兩國的審評標準及技術要求，故需要建立中外團隊以及合作機制以共同駕馭中美兩國的注冊策略和實施。上市后產品質量也需一致。必須看到，中美兩國對藥品研發不同階段的要求、側重點和審評流程均有不同，為此中國本土公司紛紛引入海外人才，甚至雇傭FDA的前審評專家指導帶領藥政團隊，逐步建立跨中美兩國的藥政部門和大研發團隊，以匹配全球研發的戰略意圖。

遞交FAD的上市申請項目重要的一步就是要通過FDA的核查, 為此，能夠應對中美核查、熟悉國外GCP、GMP的標準且熟練使用雙語的人才格外珍貴。加之國外藥品審評部門對我國臨床研究能力的不了解，對數據真實性的懷疑和偏見也是目前我國原創產品走出海外的一大挑戰。亟待培養擁有國際經驗的質量保證人才。

5 結語

現階段醫藥企業只有堅持創新戰略才能有望強者生存。面對同質化嚴重、競爭力不足的現狀，我國創新藥研發企業紛紛把不斷開發原創、進行差異化創新、走國際化發展道路作為長遠發展的方向，為此，借鑒創新管理的一些觀點和理念，醫藥企業可根據創新研發的特點，在企業文化、組織和創新能力建設等方面圍繞創新管理的理論進行探索和實踐。創新藥企業應建設冒險、容錯、激勵的創新文化，以及敏銳、嚴謹、耐心的科學素養，增加早期研發投入，在短、中、長期項目中進行睿智取舍，培養綜合型人才以高效運轉跨業務板塊的研發團隊，提高研發階段的風險管理和質量管理意識，通過逐步完善工作流程和質量體系，建設架構合理的多元化團隊及合作機制，逐步完成從創業公司到成為創新型的、全球化發展的醫藥公司的轉型。

(本文謹代表作者個人觀點，與其他個人和組織無利益沖突。感謝本文撰寫過程中百濟神州生物藥業公司閆小軍女士、亦弘商學院邵穎院長、清華大學藥學院楊悅教授的指導支持。)