促性腺激素釋放激素激動劑對卵巢儲備功能影響的研究進展

方倩倩，馬建婷

作者單位： 315400 寧波，寧波大學醫學院

促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH a）是人工合成的促性腺激素釋放激素的衍生物，能夠抑制垂體促性腺激素的分泌，使垂體功能受到抑制，導致卵泡刺激素、黃體生成素及卵巢性激素水平明顯下降，但其對卵巢儲備功能是否有影響沒有明確的結論。結合近年來國內外文獻，本文就GnRHa對相關卵巢儲備功能預測指標的影響進展進行闡述。

1 GnRHa

促性腺激素釋放激素是由下丘腦分泌的多肽激素，可刺激垂體合成促性腺激素，從而促進卵巢分泌性激素。GnRHa是人工合成的促性腺激素釋放激素的衍生物，其通過改變促性腺激素釋放激素的第6 位和第10 位氨基酸，導致新產生的肽鏈結構穩定，半衰期延長，與相應受體的結合能力也增加100 ～200 倍，使得GnRHa 能夠抑制垂體促性腺激素的分泌。其具體表現為在首次用藥7 ～14 d內使垂體促性腺激素短暫升高，如持續使用，則使垂體功能受到抑制，導致卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及卵巢性激素水平明顯下降，這種低促性腺激素狀態被稱為下調調節[1]。因此，GnRHa在臨床上被廣泛應用于治療對雌孕激素敏感的相關女性生殖系統疾病，如子宮內膜異位癥（EMT）、子宮肌瘤、子宮腺肌癥及子宮內膜癌等。GnRHa 使用是否對卵巢儲備功能有影響，現文獻少有報道。卵巢儲備功能是指卵巢中卵母細胞的數量及質量，其有效反映了女性排卵、性激素分泌能力及生殖潛能，是評價女性生育能力的重要指標。正常情況下，隨著年齡的增長，卵母細胞內線粒體含量逐漸減少，ATP含量降低，DNA變異及非整倍體增多，卵母細胞質量及隨后形成的胚胎活性降低，卵巢儲備功能下降[2]。目前評估卵巢儲備功能和預測卵巢反應指標有實驗室檢查和超聲檢查。

2 卵巢儲備功能的檢測

2.1 實驗室檢測指標

2.1.1 雌激素（E2） E2 屬于類固醇激素，除卵巢分泌外，脂肪、肝臟、腎上腺、乳腺及神經組織也可分泌[3]。以經期第1 ～3天為基礎值，研究表明女性月經周期第2天血清E2 水平逐漸升高[4]，并通過負反饋調節抑制血清FSH 水平，因此在卵巢儲備功能下降（DOR）早期，E2較FSH 早升高[5]，且會隨著月經周期波動，單獨用于預測卵巢儲備功能準確度較低[6-8]。張秀萍等[9]研究發現在IVF-ET治療的218例26 ～45歲女性中，均在月經周期的第2 ～4天測量血清E2，按年齡分為26 ～30歲組，31 ～35歲組，36 ～40歲組，41 ～45歲組，年齡≤40對的3 組基礎E2 水平無差異（P ＞0.05），而41 ～45歲組E2 水平高于其他年齡組（P ＜0.05）。而該研究中根據卵巢反應性分組，正常反應組血清E2 水平與不良反應組無差異（P ＞0.05）。何于夏等[10]研究報道年齡介于23 ～46歲接受體外受精的不孕癥婦女中，正常卵巢反應組、低卵巢反應組與高卵巢反應組血清基礎E2 水平無差異（P ＞0.05）。以上研究表明E2 水平有一定的年齡相關性，但不能準確預測卵巢儲備功能及卵巢反應性。

2.1.2 基礎卵泡刺激素/黃體生成素（FSH/LH）比值 由于卵巢-垂體反饋，在卵巢儲備功能下降，剩余卵泡減少時，對垂體促性腺激素反應低下，雌激素分泌減少，負反饋減弱，導致FSH 及LH 分泌增加，而FSH 升高早于LH 升高，因此，在卵巢儲備功能下降早期，FSH/LH 比值表現為升高[11]。FSH/LH 預測卵巢儲備功能及卵巢反應性閾值至今無統一定值，現有的研究報道在≥2.0 或≥3.0 不等[12-19]。在劉穎等[12]的研究中，bFSH/bLH≥2.0 的不孕癥患者其卵巢反應明顯差于bFSH/bLH＜2.0 組（P ＜0.05），而賀春等[19]發現當FSH/LH＞3.0 時，FSH/LH比值逐漸增大，卵巢儲備功能隨著下降。

2.1.3 抑制素B（INH-B） INH-B 為異二聚體糖蛋白，屬于轉化生長因子 超家族。在卵巢儲備功能下降早期，卵巢分泌的INH-B 通過下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋抑制垂體分泌FSH，INH-B水平的下降早于FSH 升高[20]，當INH-B ＜45ng/L 時提示卵巢儲備功能降低[21]。INH-B 水平存在周期內及周期間變異，在卵泡發育早期開始升高，中期達峰值，在整個黃體期處于較低水平[6]，常在月經周期2 ～5d檢測[22]。由于其受月經周期影響波動較大，單獨評估卵巢儲備功能價值有限[23]。

2.1.4 抗苗勒管激素（AMH） AMH 屬于轉化生長因子 家族[24]，來自卵巢內的顆粒細胞，通過旁分泌與自分泌的方式影響卵泡的生長發育，獨立于下丘腦-垂體-性腺軸[25]，在月經周期內及月經周期間波動小，穩定性好，可以隨時檢測[26]。女性在23 ～25歲時血清AMH 水平最高[27]，隨年齡增長，竇卵泡不斷減少，AMH 水平不斷下降[28]，其變化早于FSH、LH 及E2，可以更早反應卵巢功能下降[29]。

2.2 卵巢功能的超聲檢查 竇卵泡計數（AFC）：基礎AFC 為早卵泡期經陰道超聲檢測到的直徑2 ～10 mm的竇卵泡數量[30]，能間接反映出卵泡池中的剩余卵泡數，其敏感度和特異度高于其他檢測手段，預測價值可與AMH 等同[31-32]。但有研究認為AFC僅反映卵泡的數量，對評估卵泡質量價值有限[6]，主要是用于預測卵巢反應性，評估活卵數等。

3 GnRHa 對卵巢儲備功能的影響

3.1 GnRHa 對AMH 的影響 最近Peng 等[33]運用逆轉錄-聚合酶鏈式反應（RT-PCR）技術分離出GnRHa DNA 片段，證明其中一段長380 bp 的片段存在于黃體顆粒細胞，證明GnRHa可以調節人黃體顆粒細胞上存在的促性腺激素釋放激素受體的表達，并誘導顆粒細胞凋亡，這說明了其有直接作用于卵巢的可能性。Mohamed 等[34]報道在3個月內每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II～IV期子宮內膜異位癥患者，第4 周用藥前與第8 周用藥前血清中的AMH 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；另Marschalek 等[35]報道3個月內每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治療的22 名子宮內膜異位癥患者，用藥前、第4 周、第8周及第12 周血清中的AMH水平差異無統計學意義（P ＞0.05）。上述研究說明治療子宮內膜異位癥患者，應用GnRHa在12 周內對其血清AMH水平無顯著影響。在周密等[36]的研究中，對50 名腹腔鏡手術后的子宮內膜異位癥患者術后3～5 d 內注射GnRHa 3.6 mg，1 次/28 d，連用3 次的實驗組，術后6、12個月隨訪血清AMH 水平均高于僅接受腹腔鏡下單側卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術的患者（對照組）（P ＜0.05）。而在劉榮等[37]的研究中，對40例年齡20 ～38歲行腹腔鏡下單側卵巢異位囊腫剝除術的患者于術后3 d 皮下注射3.75 mg 醋酸曲普瑞林，1次/28d，連用6次，用藥后6個月血清AMH較用藥前明顯下降（P ＜0.05）。結合以上研究可以得出腹腔鏡治療單側卵巢子宮內膜異位囊腫可造成患者血清AMH 下降，但術后應用GnRHa 可使垂體功能受抑后使卵巢處于暫時性“休眠狀態”。在缺乏高雌激素的反饋性抑制作用下，更多不依賴于FSH 的原始卵泡不斷被募集、生長和發育，而其表面顆粒細胞可分泌更多的AMH，從而表現為血清AMH 水平升高，這也有利于術后卵泡池的調節與恢復，從而促進卵巢功能恢復。Su 等[38]在黃體中期對33 名平均年齡為（30.3±8.5）歲的健康女性注射1 次亮丙瑞林3.5mg，注射后第7天與用藥前比較AMH水平下降（P ＜0.05），然后逐漸升高，到第14天與第30天分別比黃體中期高13%和32%（P ＜0.05）。而Drakopoulos 等[39]研究發現52 名18 ～43歲卵巢正常反應的IVF患者在月經周期第21天起予0.1mg曲普瑞林皮下注射連續14d，血清AMH在第7天較用藥前下降（下降14.9%，P ＜0.05），在第14天較第7天升高（17.4%，P＜0.05），與用藥前差異無統計學意義（P ＞0.05）。該研究表明GnRHa 可使卵巢正常反應女性血清AMH水平短暫下降后升高至用藥前水平，甚至超過用藥前水平，盡管用藥后第14天與用藥前相比僅有數值上少量升高，但因測量間隔較短，考慮可能為GnRHa未完全起效所致。綜上所述，GnRHa 的應用可使不同卵巢反應性的育齡期女性AMH升高，對卵巢儲備功能具有保護作用。

3.2 GnRHa 對血清性激素的影響 在Mohamed 等[34]的報道中，3個月內每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II ～IV期子宮內膜異位癥患者，第4 周用藥前患者FSH/LH 較用藥前下降，第8 周用藥前患者FSH/LH 較前下降，但下降率較前降低，而第4 周用藥前E2 與第8周用藥前差異無統計學意義（P＞0.05）。在Marschalek 等[35]的研究中，3個月內每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治療的22 名子宮內膜異位癥患者，用藥前、第4周、第8 周及第12 周血清中的FSH 水平僅第4 周下降（P ＜0.05），而血清LH水平用藥后均較前下降（均P ＜0.05），且第4 周時FSH 變化率低于LH 變化率，因此可得用藥后FSH/LH 均較前下降，E2 水平使用激動劑后與用藥前差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。Su 等[38]對黃體中期的33名平均年齡為（30.3±8.5）歲的健康女性予亮丙瑞林3.5 mg 肌肉注射1 次，用藥后7 及14dFSH 均較前下降（均P ＜0.05），用藥后30 d 恢復用藥前水平（P ＞0.05）；而血清LH 用藥后7 d 較前無明顯變化（P ＞0.05），用藥后14 及30 d較前均下降（均P ＜0.05）。由此可得用藥后7 d 患者FSH/LH 比值下降，而用藥30 d后FSH/LH 比值升高，E2 水平用藥后均較前下降（均P ＜0.05）。綜上所述，GnRHa可使卵巢子宮內膜患者FSH/LH比值及E2 均下降，使卵巢正常反應的女性FSH/LH 比值短期內下降，后升高，E2下降，其對女性血清性激素的影響沒有統一的結論。

3.3 GnRHa對AFC的影響 在邱詩賢等[40]進行的關于接受腹腔鏡下雙側卵巢子宮內膜異位囊腫剔除手術的60 名22～35歲卵巢子宮內膜異位囊腫患者術后卵巢儲備功能影響的研究中，將患者隨機分為3 組，A 組20 名患者術后1 周肌肉注射GnRHa（醋酸曲普瑞林）3.75 mg，1次/28 d，連用3個月；B 組20 名患者連用6個月；C組20 名患者不予藥物治療，停用GnRHa，月經恢復后下一個月經周期第5天測量AFC；術前3 組AFC 無明顯差異（P ＞0.05），術后A 組及B 組AFC均高于C 組（均P ＜0.05）。由此可得GnRHa 對卵巢子宮內膜異位囊腫術后患者卵巢儲備功能具有保護作用，但由于GnRHa 對AFC 影響的相關研究目前較少，不能得出其對卵巢反應正常患者AFC的影響。

4 總結

GnRHa是臨床上常用的治療子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥及IVF 藥物，可有效防止復發、減輕癥狀及提高IVF-ET 成功率，而目前已有的研究表明其可使女性血清AMH 及AFC 升高，這提示GnRHa對卵巢儲備功能具有保護作用。現有研究中涉及基礎血清FSH/LH 比值變化及基礎血清E2 變化的研究沒有一致的定論，考慮其受月經周期變化浮動較大，對于預測卵巢儲備功能的價值有限。因此關于在使用GnRHa 后卵巢儲備功能預測的相關研究中，應主要參考血清AMH及AFC這兩項指標，相對準確率較高，從而減少不必要的檢測，減少醫保支出。