丙型肝炎病毒感染誘發2型糖尿病的相關研究進展

姚利璇，牛奔

(昆明理工大學附屬醫院 云南省第一人民醫院內分泌代謝科，昆明 650032)

據統計，全球每年新發丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染病例300萬～400萬例，目前全球約1.85億人感染HCV，感染率約為3%[1]。我國自2012年起每年報告丙型肝炎新發病例約20萬例，HCV現存感染者約1 000萬例[2]，其中近3/4的患者還存在HCV感染以外的肝外疾病，包括冷沉球蛋白血癥、淋巴瘤、自身免疫性疾病、高丙種球蛋白血癥、遲發性皮膚卟啉病、涎腺炎和心肌病等[3]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是HCV感染最常見的肝外表現之一，據國際糖尿病聯合會報告，2019年全球約4.63億人患糖尿病，預計到2045年將達7.002億人[4]。2020年中國成人糖尿病流行病學數據顯示，我國18歲以上成人糖尿病患病率約為12.8%，糖尿病患者總數約為1.298億，其中男性約7 040萬，女性約5 940萬[5]。Cuadros等[6]研究證實，HCV感染與糖尿病密切相關。Wong等[7]發現，慢性HCV感染可導致伴有代謝綜合征的患者發展為T2DM的風險增加11倍。Chen等[8]研究顯示，與HCV感染患者相比，非HCV感染患者患T2DM的風險顯著降低。Niccum等[9]指出，慢性HCV感染者患T2DM的風險是健康者的3.8倍，因此HCV感染可能是導致T2DM的危險因素。同時，有證據表明，丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者患T2DM的風險均較乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者高[10]。現就HCV感染誘發T2DM的相關研究進展予以綜述。

1 HCV感染誘發T2DM的機制

Antonelli等[11]發現，正常情況下，胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)-1和IRS-2與胰島素受體結合會導致IRS酪氨酸磷酸化，而磷酸化的IRS可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)，從而導致其下游靶點蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)活化，進而激活葡萄糖轉運蛋白4，促進葡萄糖從細胞外向細胞內轉運并進行糖酵解，使胰島素發揮降血糖作用。

1.1導致胰島素信號轉導障礙 HCV是嗜肝病毒，其核心蛋白進入肝細胞可上調腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達，導致IRS-1的Ser312磷酸化，從而抑制其與胰島素受體結合，導致胰島素信號轉導障礙，但這種效應可通過抑制c-Jun氨基端激酶信號通路消除，因此c-Jun氨基端激酶可引起由HCV感染導致的胰島素抵抗[12]。另有研究發現，HCV核心蛋白引起的胰島素抵抗可以被抗TNF-α抗體逆轉，表明TNF-α是誘發胰島素抵抗的炎癥細胞因子[13]。同時，HCV核心蛋白還可上調細胞因子信號轉導抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)3的表達，而SOCS3可導致IRS-1和IRS-2泛素化，阻止其與胰島素受體結合，影響胰島素發揮效應；HCV核心蛋白也可通過蛋白酶體28γ依賴途徑抑制IRS-1酪氨酸磷酸化和IRS-2的表達[14-15]。此外，HCV 1b基因型的核心蛋白可通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白促進IRS-1降解；HCV 3a基因型的核心蛋白可通過下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ和上調SOCS7的表達促進IRS-1降解[16]。

1.2引起氧化應激 研究證實，感染HCV的患者肝細胞中的活性氧水平較未感染HCV的患者高約60倍[17]。HCV NS3結構可通過激活自由基形成過程中的關鍵酶誘導吞噬細胞釋放氧自由基，進而導致HCV感染的肝臟淋巴細胞凋亡；HCV NS5A結構可通過氧化應激誘導核因子κB激活，而核因子κB是促炎和促纖維化細胞因子表達的關鍵轉錄因子，可使白細胞介素-6、白細胞介素-8、轉化生長因子-β、TNF-α、凋亡相關因子配體等細胞因子水平升高，促使肝臟發生炎癥反應和纖維化，最終導致肝源性糖尿病的發生；此外，HCV感染引起的氧化應激還可損傷細胞的DNA，使細胞更易受到自身或外界誘導劑的影響，導致肝硬化和肝癌的發生風險增加[18]。研究發現，HCV引起的氧化應激可通過增加瘦素表達、降低脂聯素表達，激活肝星狀細胞，促進膠原蛋白產生，使肝纖維化，而肝纖維化可導致肝臟滅活胰島素的能力降低，從而引發高胰島素血癥，導致胰島素抵抗，使糖代謝水平降低、血漿葡萄糖水平升高，最終發展為T2DM[19]。

1.3使肝臟脂肪變性 HCV導致肝臟脂肪變性的機制主要包括：①HCV核心蛋白通過上調固醇調控元件結合蛋白信號通路的表達增加脂肪生成；②通過減少過氧化物酶體增殖物激活受體的表達使脂肪酸降解受損；③通過抑制微粒體甘油三酸酯轉移蛋白的活性，使極低密度脂蛋白組裝減少，以上機制通過促進新的脂質合成，影響肝臟脂質代謝[20-21]。脂肪變性在HCV3型感染中較常見，且脂肪變性程度與HCV-RNA病毒載量存在相關性[22]。此外，肝臟脂肪變性的嚴重程度還與肝纖維化密切相關，其可導致肝細胞受損、凋亡，促進炎癥反應及肝纖維化的發生；同時，肝臟脂肪變性還可減弱胰島素對肝糖原輸出的抑制作用，并逐漸發展為胰島素抵抗、糖耐量異常，甚至T2DM，而胰島素抵抗又是肝脂肪變性的獨立危險因素[23]。Noto和Raskin[24]研究發現，肝脂肪變性可導致胰島素與肝細胞表面胰島素受體結合減弱，影響胰島素清除，進而導致高胰島素血癥，出現胰島素抵抗，胰島素抵抗可促進肝脂肪變性，而肝脂肪變性反過來又會增強胰島素抵抗，從而形成惡性循環，最終發展為T2DM。

1.4直接破壞胰島細胞 胰腺與肝臟具有相似的組織結構和胚胎起源，HCV在侵入肝臟的同時也會進入胰腺，在胰腺中進行HCV復制，損壞胰島β細胞；HCV還可直接使胰島β細胞反應性降低，導致胰島素分泌減少[25]。此外，HCV的包膜蛋白與谷氨酸脫羧酶(胰島細胞抗原)具有同源性，HCV感染后易產生自身免疫性抗體，從而產生交叉免疫反應，導致胰島β細胞損壞、產生胰島素的能力降低，最終誘發T2DM的發生[26]。

1.5在分子水平誘發T2DM HCV可通過影響某些基因的表達誘發T2DM。如Singhal等[27]研究指出，微RNA(microRNA，miRNA/miR)-122可增加HCV的復制、HCV信使RNA的翻譯以及脂肪生成，同時miR-122還可增加HCV感染的概率，miR-122水平升高可導致肥胖人群胰島素抵抗和T2DM的發生風險增加。El Samaloty等[28]研究發現，慢性HCV感染者血清miR-155水平顯著升高，且miR-155表達與丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平呈正相關，表明miR-155是炎癥調節因子，其表達水平升高與肝臟炎癥及肝細胞損傷相關；研究還發現，與慢性HCV感染者相比，慢性HCV感染合并T2DM者miR-155水平顯著降低，且miR-155表達與胰島素抵抗指數、空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平均呈負相關。Shoji等[29]研究顯示，HCV感染可抑制叉頭框轉錄因子O1(forkhead box O1，FoxO1)磷酸化，導致FoxO1在細胞核中積累，而FoxO1是糖異生過程中兩個關鍵酶——葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的轉錄調節因子，FoxO1可通過對這兩個關鍵酶的調節促進糖異生；同時，HCV也可通過下調葡萄糖激酶的表達抑制糖酵解，導致HCV感染者血糖水平升高。Bernsmeier等[30]研究指出，HCV介導的蛋白質磷酸酶2A表達上調可減少Akt激活和FoxO1去磷酸化，從而阻斷胰島素信號轉導。Gao等[31]發現，HCV 感染后，IRS下調和IRS Ser307磷酸化上調均具有人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 gene，PTEN)依賴性，IRS下調可阻礙胰島素信號轉導，而IRS Ser307磷酸化上調與糖異生和成脂基因的表達增加有關，進而通過阻礙血糖代謝促進胰島素抵抗的發生，而PTEN損耗可加速IRS下調并促進IRS Ser307磷酸化上調，表明IRS與IRS Ser307磷酸化之間的平衡具有PTEN依賴性，且PTEN減少可促進糖尿病的發生。

1.6增加鐵沉積 HCV感染者血清鐵蛋白水平升高與糖尿病密切相關。Garrido Serrano等[32]研究證實，與其他原因引起的肝硬化患者相比，HCV感染的肝硬化患者基礎胰島素水平和高胰島素血癥發生率均顯著升高，原因為HCV感染的肝硬化患者外周胰島素抵抗更顯著，而外周胰島素抵抗由體內鐵沉積介導，因此HCV感染者發展為T2DM的風險增加。鐵代謝異常最常見的沉積部位是肝臟，且慢性病毒性肝炎與鐵蛋白水平升高密切相關，HCV通過介導鐵蛋白表達增加，導致鐵在肝臟的沉積增加，進而影響肝功能，使肝臟不能清除胰島素，并逐漸發展為胰島素抵抗，最終導致T2DM的發病率增加[33]。

1.7介導胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)表達異常 GLP-1與其受體結合可刺激胰島素合成和分泌，減少胰高血糖素釋放，促進肝糖原的合成。DPP-Ⅳ可使GLP-1失活，升高血糖水平。Itou等[34]比較HCV感染的肝病患者、乙型肝炎病毒感染的肝病患者、炎性腸病患者和健康對照者GLP-1和DPP-Ⅳ表達的變化，結果發現，HCV感染的肝病患者GLP-1水平顯著低于乙型肝炎病毒感染的肝病患者、炎性腸病患者和健康對照者，同時HCV感染的肝病患者DPP-Ⅳ水平顯著升高。另有研究表明，HCV感染者的GLP-1水平降低與肝臟和回腸中的DPP-Ⅳ表達上調有關，因此HCV感染介導的GLP-1、DPP-Ⅳ表達改變可引起糖耐量異常，進而發展為胰島素抵抗，甚至T2DM[35]。

1.8其他 長期暴飲暴食導致的病毒性肝炎誘發的糖耐量異常、長期營養不良患者需要靜脈滴注葡萄糖溶液補充能量等也均可引起血糖升高，最終發展為T2DM[36]。有研究發現，幾乎人體內所有細胞均可分泌外泌體，而外泌體可通過內體途徑在細胞內產生，且外泌體質膜為磷脂雙分子層并攜帶功能性信使RNA、特異性蛋白質、miRNA以及DNA等，因此外泌體可參與細胞間信息交流[37]。劉訥鷗等[38]發現，外泌體可被脂肪組織、肝臟、肌肉攝取，而這些組織器官是外泌體作用的靶點，因此導致其對胰島素的敏感性降低，包括葡萄糖清除率降低、Akt磷酸化受到抑制、葡萄糖轉運蛋白4表達下調等。此外，外泌體還可攜帶胰島β細胞自身抗原，進而引發自身免疫反應，導致胰島β細胞凋亡[39]。

2 抗HCV治療對T2DM預后的影響

2.1獲得持續病毒學應答(sustained virologic res-ponse，SVR)的HCV感染者T2DM發生率較低 清除HCV感染可以恢復IRS在肝臟的表達，因此HCV感染可通過抑制胰島素信號轉導直接促進胰島素抵抗，而抗病毒治療對恢復丙型肝炎患者的胰島素敏感性有益。高鵬等[40]采用聚乙二醇干擾素和利巴韋林抗病毒聯合降糖藥物治療60例慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)合并T2DM患者，療程結束后隨訪3個月，結果顯示SVR獲得者胰島素抵抗改善率高于SVR未獲得者[62.96%(17/27)比36.36%(12/33)]。Li等[41]發現，與接受抗病毒治療失敗的CHC患者相比，抗病毒治療后達到SVR的CHC患者發展為T2DM的風險顯著降低。Cacoub等[42]研究發現，抗病毒治療后，達到SVR的CHC患者胰島素抵抗發生率顯著降低，同時達到SVR的CHC合并T2DM患者T2DM的發病率以及達到SVR的CHC未合并T2DM的患者新發T2DM的發病率均顯著降低。

2.2應用聚乙二醇干擾素治療不會升高CHC患者血糖水平 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的藥效性及安全性均較高，具有臨床應用價值。李歡愛[43]研究發現，經胰島素和聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療后，CHC合并T2DM患者血糖水平降低，治療12個月后患者血糖基本恢復正常；而CHC未合并T2DM患者治療期間血糖水平保持正常，無顯著變化。郭芙蓉和吳超[44]研究顯示，應用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療，CHC合并T2DM患者及CHC未合并T2DM患者的糖尿病均未加重，亦未引起新發糖尿病的發生。由此可見，抗病毒治療對伴有T2DM的CHC患者安全可行，不僅可改善患者肝臟纖維化進程，還不會升高患者血糖水平。但臨床采用干擾素治療時需嚴格監測患者的血糖水平，血糖控制不佳時應及時運用胰島素等藥物，同時密切關注患者的血糖變化，及時調整治療方案；此外，也要對糖尿病患者進行健康教育，使其控制飲食、適當運動，通過醫患雙方共同努力達到理想的治療預期。

2.3早期抗病毒治療可有效改善CHC患者血糖水平 HCV感染會誘導T2DM的發生，隨著HCV RNA載量上升血糖水平也相應升高。徐蘭芝和左維澤[45]研究指出，CHC合并T2DM患者的HCV-RNA載量與空腹血糖、HbA1c水平相關，HCV-RNA<1.0×103IU/ml患者的空腹血糖、HbA1c水平低于HCV-RNA>1.0×103IU/ml的患者。劉小英等[46]證實，低病毒載量、中病毒載量的CHC合并T2DM患者空腹血糖、HbA1c水平均高于健康對照者。王小平等[47]研究發現，HCV-RNA病毒載量高的CHC患者血糖水平高于HCV-RNA病毒載量低的患者。因此，HCV-RNA病毒載量越高，患者血糖水平越難控制，故早期抗病毒治療是降低T2DM發病率的重要方法。

2.4抗病毒治療后獲得SVR的患者糖代謝指標短期內顯著改善 直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)是一種新型抗病毒藥物，可使90%以上的患者獲得SVR，至少使用兩種DAA治療(特別是NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、NS3/4a蛋白酶抑制劑三種抗病毒藥物兩兩聯合)，可使幾乎所有的CHC患者獲得SVR，而獲得SVR可改善胰島素抵抗[48]。Dong等[49]通過研究106例CHC合并T2DM患者發現，應用DAA達到SVR的患者HbA1c水平較未達到SVR的患者顯著降低，且與治療前相比，達到SVR的患者治療后HbA1c平均值降低，而未達到SVR的患者治療前后HbA1c水平比較差異無統計學意義。Li等[50]研究發現，DAA治療后達到SVR的患者，自開始接受DAA治療至治療后6個月HbA1c平均值顯著降低，6～30個月HbA1c平均值每90天升高1.5%，30個月后HbA1c平均值穩定在7.9%。由此可見，成功清除HCV感染可在治療后一段時間顯著降低HbA1c水平，但這種降低不會長期持續。Weidner等[51]通過隨訪CHC合并T2DM患者發現，自開始治療至治療后6個月患者HbA1c、空腹血糖水平均快速下降，12個月時空腹血糖恢復至治療前水平，24個月時HbA1c恢復至治療前水平。可見，接受DAA治療后達到SVR的患者空腹血糖和HbA1c水平均顯著改善，但仍需大量前瞻性研究驗證HCV感染清除后這種改善能否長期維持。Yuan等[52]將1 090例行DAA治療后HCV感染患者分為SVR組和非SVR組，結果發現，SVR組患者空腹血糖水平降低，而非SVR組患者空腹血糖水平則未降低，表明空腹血糖水平改善與HCV清除具有相關性；此外，在SVR組患者中篩選基線空腹血糖≥5.6 mmol/L的患者，經過一段時間觀察發現，抗病毒治療后血糖水平降低的患者肝功能狀況好轉；多因素回歸分析顯示，年齡≥61歲、HCV-RNA≥6.55 log IU/ml、空腹血糖≥5.84 mmol/L、總膽紅素≥16.65 μmol/L、丙氨酸轉氨酶≥110.75 IU/L是SVR后血糖未改善的獨立危險因素，提示年齡大、病毒載量高、肝功能差均會影響糖代謝的改善。

2.5DAA治療可減少降糖藥物用量并降低其他合并癥風險 應用DAA清除HCV感染后患者空腹血糖、HbA1c水平均降低，同時胰島素敏感性恢復、胰島素抵抗改善，降糖藥種類及用量也顯著減少，因此DAA治療可更好地控制T2DM患者空腹血糖和HbA1c水平。Boraie 等[53]選取240例CHC患者并比較其DAA治療前后3個月的HbA1c、空腹血糖水平以及胰島素抵抗指數，結果發現治療后CHC合并T2DM與CHC未合并T2DM患者的HbA1c、空腹血糖水平、胰島素抵抗指數均降低，且20.0%(24/120)的T2DM患者需要減少口服降糖藥物劑量，13.3%(16/120)的T2DM患者需要減少胰島素劑量。Ciancio等[54]發現，CHC合并T2DM患者經DAA治療后約20.8%(21/101)達到SVR者可減少降糖藥物的使用，而治療失敗和未接受DAA治療的患者血糖仍維持高水平。Li等[55]發現，與未接受治療的患者相比，接受DAA治療且出現SVR的患者急性冠狀動脈綜合征、終末期腎病、缺血性腦卒中、視網膜病變的預后風險均降低，表明SVR的出現不僅可降低T2DM的發生率，還可降低其他合并癥的發生風險。

3 小 結

HCV感染與T2DM密切相關，HCV感染會誘發胰島素抵抗甚至T2DM，而長期處于糖代謝異常狀態又會加重肝病進程。HCV感染誘發T2DM的機制與多種途徑相關，全面深入研究其發病機制可以為臨床治療提供新的理論依據。獲得SVR的CHC合并T2DM患者胰島素抵抗改善率高于未獲得SVR者，且運用聚乙二醇干擾素抗HCV治療不會使CHC合并T2DM患者及CHC未合并T2DM患者糖尿病加重或出現新發糖尿病。DAA是新型抗病毒藥物，與聚乙二醇干擾素相比，DAA治療后SVR獲得率顯著升高，且獲得SVR患者糖代謝指標較未獲得SVR患者顯著改善。因此，成功清除HCV感染可改善胰島素抵抗，減少T2DM的發生。