下肢動脈硬化閉塞癥的病理機制及治療進展研究

呂 超 韓 兵 劉興華 王 利 劉馥男

天津港口醫院，天津市 300456

下肢動脈硬化閉塞癥(Lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD)是動脈粥樣硬化疾病的主要表現形式，主要表現為下肢動脈管腔閉塞或狹窄，誘發肢體慢性缺血，初期表現為間歇性跛行，隨疾病進展可出現下肢破潰甚至壞疽，嚴重可導致截肢。相關數據指出，目前全球范圍內LEAOD患者約2億，發病率、致殘率仍處于上升趨勢，其中40%～60%的患者需截肢，且LEAOD可提高心血管疾病發生率3倍[1]。LEAOD的治療在全球范圍內廣泛開展，本研究通過從其病理機制與治療進展方面進行探討。

1 病理機制

目前臨床治療以介入治療為主，但臨床仍存在部分患者術后再狹窄問題，逐漸成為臨床研究難點。LEAOD理論研究經歷損傷修復學說、脂質浸潤學說等多個階段，同時有研究認為炎癥反應貫穿LEAOD疾病發生、進展的全過程，可反映動脈粥樣硬化后血管損傷[2]。

1.1 損傷修復學說 相關研究指出，內皮細胞功能異常及細胞損傷是形成LEAOD的始動環節，對誘發LEADO發生、進展有促進作用[3]。內皮細胞血管內膜屏障結構具有聚集炎癥因子、調節血管張力、抑制血小板等多種生理功能。相關報道表明，糖尿病、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等可促使內皮細胞增殖、凋亡穩態受到損害，造成抗凝血功能障礙，誘導炎癥反應及血液凝集反應，進展為動脈粥樣硬化疾病[4]。

1.2 脂質浸潤學說 脂質浸潤學說是最早提出的LEAOD病理機制學說，通過病理學檢查可發現內皮細胞能吞噬脂質類物質，且近年來相關研究指出，脂質代謝紊亂是促進動脈粥樣硬化的獨立危險因素[5]。有研究表明，高密度脂蛋白、低密度脂蛋白異常表達與LEAOD病理變化密切相關[6]。血液內抗動脈硬化形成的高密度脂蛋白減少后，低密度脂蛋白則在動脈內膜脂蛋白酶作用下，分解進入動脈壁，動脈壁內脂質滯留、沉積，若未能及時清除，則逐漸導致動脈管腔閉塞、狹窄，形成LEAOD。

1.3 慢性炎癥學說 動脈粥樣硬化疾病中最重要的炎癥細胞為巨噬細胞，其是炎癥細胞因子的主要來源。巨噬細胞可通過聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個環節促進動脈粥樣硬化形成、進展。巨噬細胞具有以下作用：誘導平滑肌細胞凋亡，分泌基質金屬蛋白酶降解纖維帽，促使斑塊破裂，形成繼發性血栓；吞噬脂質顆粒形成泡沫細胞，過量吞入脂質導致破裂，形成脂質池促進病變進展；介導炎癥反應，促進炎癥因子分泌，參與斑塊早期形成[7-8]。炎癥反應是巨噬細胞產生、激活白介素-8、單核細胞趨化蛋白-1等趨化因子引起，相關報道表明，巨噬細胞可黏附在炎癥受損組織細胞外基質，產生腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白、白介素等致炎因子，誘發炎癥反應并通過級聯反應增強表達[9-10]。炎癥因子可提高內皮通透性，誘導趨化因子表達，導致脂質代謝紊亂，促進平滑肌細胞增殖，重塑細胞外基質，誘導炎癥反應[11]。炎癥因子不僅是標志物，同時實質性參與LEAOD進展，目前臨床研究中最廣泛的炎癥因子為高敏-C反應蛋白(hs-CRP)。hs-CRP是由腎臟、肝臟形成的急性相蛋白，在發生炎癥反應后呈高水平表達。hs-CRP可促進炎癥細胞遷移至血管內皮并黏附于此，激活T淋巴細胞、單核細胞，增殖平滑肌細胞，促使巨噬細胞釋放氧自由基，增加攝取氧化低密度脂蛋白；同時可增加新生內膜增殖，導致動脈粥樣硬化斑塊不穩定，提高血栓風險[12-13]。

2 治療進展

LEAOD治療方案主要為藥物治療、介入治療及康復鍛煉干預，其中藥物治療起效較慢，且對跛行患者治療效果有限，而康復鍛煉干預周期較長，對主動脈、髂動脈病變具有一定效果，但對腘動脈、股動脈病變是否有效仍存在爭議。介入治療是LEAOD一線治療方案，當有報道指出，腘動脈、股動脈LEAOD患者支架植入后再狹窄率仍高達18%～40%，部分患者需進行二次手術[14]。近年來臨床治療方案逐漸增多，為LEAOD治療提供更多選擇，下面對LEAOD治療現狀進行綜述。

2.1 藥物治療 藥物治療LEAOD目的在于改善血液高凝狀態，增加側支循環，擴張血管，以達到溶栓、緩解臨床癥狀的目的。目前臨床常用抗凝治療藥物選擇較多，氯吡格雷、阿司匹林等血小板活性抑制藥物具有抗血小板聚集效果；對于血液高凝、急性肢體缺血患者肝素抗凝；噻氯匹定可抗血小板聚集；西洛他唑有擴張血管、抗血小板聚集雙重效果；華法林有改善血液高凝狀態效果，但需注意調整用量。

擴張血管治療藥物以前列腺素為主，前列腺素擴張血管作用較強，且能抑制血小板聚集、釋放。前列地爾是天然前列腺素類物質，可舒張血管平滑肌，激活血小板膜內腺苷酸環化酶，抑制釋放血栓素A2，達到抗血小板聚集效果[15]。前列地爾可抑制平滑肌細胞增生，增強血小板內環磷酸腺苷表達，對抗動脈粥樣硬化形成有積極作用。藥物溶栓是治療LEAOD的有效方案，但早期容溶栓應同時加用擴張血管、抗凝藥物，臨床常用溶栓藥物為尿激酶。

2.2 手術治療

2.2.1 外科手術：目前臨床治療LEAOD常見外科手術包括動脈內膜剝脫術、血管旁路移植術。動脈內膜剝脫術適用于股動脈或髂總動脈、腹主動脈范圍5cm內的局限性病變，可維持原位自體血管通暢，術后并發癥少，安全性高。但多數患者LEAOD為多發性病變，且隨著介入治療的不斷進展，促使動脈內膜剝脫術在臨床應用中逐漸減少。血管旁路移植術是治療LEAOD常用術式，包括原位大隱靜脈旁路術、解剖外途徑移植術、解剖型移植術等多種術式。血管旁路移植術成功關鍵在于遠端動脈流出道、近端動脈流入道通暢，對患者適應證選擇十分重要。另外，對于股淺動脈完全閉塞、無法行血管旁路移植術的患者，可進行靜脈動脈化治療，但手術效果未達到滿意程度，且手術原理未完全明晰，臨床推廣受限。

2.2.2 介入治療：血管管腔內技術的發展使介入治療方案不斷成熟，可通過腹股溝下較小動脈穿刺點進行下肢動脈疾病治療，極大提高微創優勢，降低手術風險，是最佳血運重建方案。進行血運重建前，需明確病變位置及嚴重程度，并針對性選擇合適治療方案。傳統腔內血管治療方案包括血管支架置入術、球囊擴張術、藥物洗脫支架置入術、藥物涂層球囊擴張術等，由于術后易出現再狹窄、遠期通暢性不足促使臨床需求提高。斑塊旋切術聯合球囊擴張術是代替傳統經皮腔內血管成形術的主要方式，以斑塊切除裝置切除管腔阻塞斑塊，病變處進行球囊擴張，治療延伸跨膝關節病變有較好效果，且無須置入支架[16]。

斑塊旋切術包括定向式斑塊旋切術、激光式斑塊旋切術、軌道式斑塊旋切術、旋轉式斑塊旋切術等，不同類型斑塊旋切術對應不同斑塊特征及結構，適用于不同適應證的患者，目前臨床最常用的為定向式斑塊旋切術。定向式斑塊旋切系統是美敦力公司生產的可控側切式設備，錐形保護傘可捕獲脫落斑塊，刀片關閉時可壓縮錐形收集管內碎屑，可用于切割硬的鈣化斑塊及軟斑塊，但對目標血管較錐形收集導管短的患者受限制。激光式斑塊旋切術適用于支架內狹窄、新發病灶，可在跨關節閉塞處應用，無須切割或旋轉表面，通過紫外線輻射即可傳輸至病變處。但激活激光前及使用過程中需注入造型劑，激光可能導致吸收能量超過預期量，使患者出現疼痛癥狀，且提高穿孔或夾層風險。軌道式斑塊旋切術的優勢在于可處理多種不同類型的病變血管，但局限性在于存在遠端栓塞風險。旋轉式斑塊旋切術同樣具有遠端栓塞風險，需在栓塞保護裝置下使用。目前臨床對斑塊旋切術聯合球囊擴張術治療LEAOD仍缺乏相關數據，有必要多中心選取病例進行大規模隨機試驗，通過長期術后隨訪，以系統評估治療效果。

藥物涂層球囊擴張術、藥物洗脫支架置入術可抑制平滑肌增殖及局部炎癥反應，預防內膜增生導致術后再狹窄，有助于避免二次手術。相關數據顯示，藥物涂層球囊擴張術、藥物洗脫支架置入術治療長段LEAOD閉塞1年始通率可達80%，輔助通暢率為86%，是治療長段血管閉塞的有效方案[17]。相較于裸支架，西羅莫斯洗脫支架、紫杉醇洗脫支架對于膝下關節動脈病變具有更好效果[18]。但其對于遠期血管再閉塞評估，仍需更多數據進行驗證。

2.3 基因治療 相關研究指出，內皮祖細胞大量存在于外周血、臍血、骨髓中，通過干細胞移植術治療LEAOD成為臨床新型方案。干細胞移植術原理為通過遷移、增殖血管內皮細胞在原有血管上長出新生血管，或在無血管下經血管內皮祖細胞、造血干細胞新生血管。對下肢嚴重缺血的LEAOD患者實施干細胞移植術，可加速生成血管，促進建立側支循環，改善缺血肢體血運，對降低致殘率、截肢率有重要意義。干細胞移植術主要適用于遠端流出道不良、無血管旁路移植術適應證、保守治療無效的患者，雖然該方案為臨床治療提供更多選擇，但由于干細胞尚未分化，仍然存在移植部分為其他組織可能性，該術式需進一步成熟、改善后才能在臨床中更好地應用。

綜上所述，LEAOD發病機制較復雜，血管內皮損傷、脂質浸潤均是造成血管狹窄、閉塞的重要原因，而炎癥反應貫穿于LEAOD發病、進展的全過程，其中巨噬細胞、hs-CRP發揮重要作用，抗炎治療可成為LEAOD保守治療的重要方案，但其抗炎作用會降低機體防御功能，誘發不良反應。LEAOD目前主要治療方案為藥物治療、手術治療，其中藥物治療主要通過改善血液高凝狀態、增加側支循環、擴張血管、溶栓進行干預，手術治療包括常規外科手術、介入手術。常規外科手術對LEAOD患者適應證選擇較嚴格，不同適應證患者可選擇不同手術方案，以血管旁路移植術較常用。介入治療是LEAOD一線治療方案，血管支架置入術、球囊擴張術、藥物洗脫支架置入術、藥物涂層球囊擴張術等常規介入治療具有明顯效果，但術后再狹窄率較高，通過聯合斑塊旋切術有助于降低術后再狹窄率，是未來LEAOD治療主要方向。另外，基因治療LEAOD尚未成熟，僅保守治療無效、無常規外科手術及介入治療適應證、下肢缺血嚴重患者可根據實際情況選擇。