先天性臍膨出的發病機制及診治研究

趙家耀，孫希文

（浙江大學醫學院附屬第二醫院產科，浙江 杭州 310000）

臍膨出（omphalocele）是先天性腹壁缺損的一種，在胎兒中的發生率約為3.38/1000[1，2]，在新生兒中占1.92/10 000，且男性更為多見[3]。膨出物的包膜分為3 層，從外到內依次是羊膜、華通膠和腹膜的延續，其內容物除了小腸、大腸之外，還可能包括胃、肝、脾、膀胱、子宮和比較少見的卵巢[4]。不同于腹裂往往是單一的畸形，臍膨出常常伴有染色體異常或其他臟器的畸形，如13、18、21 三體、Beckwith-Wiedemann 綜合征，只有不到20%的臍膨出為單純性臍膨出[3，5]。臍膨出根據大小可分為巨大臍膨出和小型臍膨出，膨出物5 cm 以上且伴有肝臟稱為巨大臍膨出。小型臍膨出可以選擇經陰道分娩，而巨大臍膨出一般選擇剖宮產娩出胎兒。臍膨出一般都需手術治療，目前廣泛使用的Silo 袋減張分期手術，其可取得較好治療效果。臍膨出患兒術后存在一部分近、遠期并發癥，但單純臍膨出的總體預后較好。本文就臍膨出的發病機制、診斷方法、治療方法及預后情況作一綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 發病機制

臍膨出的發病機制目前尚不明確，普遍認為與腹側體壁的發育相關。胚胎第二周時，是一個兩層的胚盤結構，分為上胚層和下胚層，中間由一層基膜相隔。受精后第15 天，由上胚層的細胞發育出中胚層和內胚層，形成三胚層結構，成為構成人體器官組織的原基。胚胎發育第3～4 周時，扁平的胚盤向腹側卷折，被卷入胚體的內胚層形成原始消化管即原腸，原腸從頭端至尾端分為前腸、中腸和后腸。第5周時，由于中腸的發育速度比胚體快，十二指腸以下的中腸向腹側彎曲，形成一個U 形的中腸袢。第6～8周，快速生長的中腸袢超過腹腔容積，突入臍帶中，形成生理性臍疝，頭褶、尾褶和左右側褶的頂端扣成了臍環[6]。第10 周時，隨著腹腔容積的增大，中腸袢開始退回腹腔，這一過程最遲在第11 周完成，如腸管不能返回腹腔，會導致臍帶周圍的腹壁發育不全，這種病理狀態即稱為臍膨出。

在胎兒方面，臍膨出可能合并13、18、21 三體等染色體異常。Benjamin B 等[5]對1999-2008 年美國得克薩斯州出生缺陷登記的814 例臍膨出合并的畸形進行了詳細數據分析，其中18 三體所占比例最高，約占23%，13 三體約占7%。此外，臍膨出還見于一些遺傳綜合征，最常見的是Beckwith-Wiedemann綜合征[7]，此外還有Cantrell 五聯癥、泄殖腔外翻綜合征（即OEIS 綜合征）[8]，一些單基因遺傳病，如Charge 綜合征、Carpenter 綜合征、Marshall-Smith 綜合征和Meckel-Gruber 綜合征等[9]。Beckwith-Wiedemann 綜合征是一種先天性過度生長的疾病，在臍膨出中約占15%[10]，且在小型臍膨出中更多見，表現為巨大兒、巨舌、新生兒低血糖、半身肥大、內臟肥大、臍疝、臍膨出、耳朵折痕及小凹陷等。

在母體方面，年齡、人種、肥胖被認為是胎兒臍膨出的危險因素。懷孕年齡過早或高齡都是臍膨出的危險因素，美國一項研究覆蓋了自1995-2005 年共計2308 例胎兒臍膨出患者，發現小于20 歲和大于35 歲孕婦的發生概率更高[3]。同樣的，母親肥胖會增加臍膨出的發病率[11]。Feldkamp ML 等[12]進行了一項病例對照研究，發現吸煙與臍膨出的發生并沒有相關性，但二手煙的暴露可能會增加臍膨出的風險。

在分子層面，臍膨出的發病機制尚不明確，大部分腹壁缺損相關的基礎研究并未區分臍膨出和腹裂，認為腹壁缺損在形成機制上是相同的[13]。目前被廣泛接受的假說主要有胚胎發育不良學說和外胚層基板功能異常學說[14]。Ridderbusch I 等[15]在雞胚實驗中發現，臺盼藍和蘇拉明可以顯著增加臍及臍以上腹壁缺損的概率，可以為腹壁缺損的研究提供動物模型。已有一部分轉錄因子、細胞信號分子、蛋白酶被報道可能與腹壁發育不良相關，Brewer S 等[16]研究了AP-2α 基因敲除小鼠，發現轉錄因子AP-2α參與了腹側體壁形態發育的多個環節，包括細胞遷移，分化和凋亡。Takahashi M 等[17]對Six4/Six5 雙敲小鼠模型進行了研究，發現Six4 和Six5 在腹側體壁的關閉過程中起到不可缺少的作用，其中Six4 扮演主要角色。這些分子可能在臍膨出的病理過程中產生一定的作用，但具體的調節機制還有待進一步研究證實。

2 診斷方法

臍膨出的分類目前尚無統一指標，一般認為以5 cm 為界分為小型臍膨出和巨大臍膨出，也有研究認為是否有肝臟膨出是診斷巨大臍膨出的首要指標，另有研究提出由于處理方法不同，應將破裂臍膨出單獨分為一類。

超聲篩查是目前診斷臍膨出的首選方法。通常情況下，通過表面有無包膜覆蓋可以鑒別臍膨出和腹裂，但破裂臍膨出和腹裂的超聲表現比較接近，腹裂胎兒的臍帶插入點往往在缺損左側的皮膚上，而破裂臍膨出的臍帶插入點在羊膜上，且與胎兒血管相連[18]。磁共振在形態結構的診斷上相比超聲更具有優勢，且能夠根據肺的容積預測巨大臍膨出患兒肺發育不良等出生后并發癥的發病率[19]。但由于磁共振的價格高昂，等待時間長等原因，出于經濟成本考慮，目前磁共振在臍膨出的診斷中應用有限。

羊水穿刺有助于診斷臍膨出是否合并染色體異常，從而作為孕婦決定是否繼續妊娠的參考依據。此外，母體的血液指標可能在早期就對臍膨出有一定的診斷提示作用。既往有研究顯示[20，21]，母體血清中甲胎蛋白對胎兒腹壁缺損，包括臍膨出和腹裂均有一定提示作用，是臍膨出最早的異常指標，其與其他母胎疾病都有一定的相關性，但是特異性不高。

3 治療方法

一旦胎兒確診為臍膨出，如果孕婦決定繼續妊娠，那么由兒科醫生、產科醫生主導的多學科團隊的科學管理將必不可少。臍膨出并非剖宮產的絕對指征，終止妊娠的時機和方式目前尚存在爭議，臨床醫生普遍認可小型臍膨出可以經陰道試產，而巨大臍膨出選擇剖宮產，可以最大概率地減小膨出囊破裂和器官損傷的風險。終止妊娠的孕周沒有明確的建議，但一般選擇足月后終止，醫源性早產并不推薦[22]。

臍膨出患兒在出生后，應當特別注意保持羊膜囊的濕潤和避免機械性損傷，一般會用生理鹽水紗布覆蓋膨出物，或將新生兒整個下半身包入無菌袋中。小型臍膨出可能與臍疝相混淆，在臍帶結扎時要特別注意不要損傷腸管[23]。考慮到Beckwith-Wiedemann 綜合征的可能，出生后應當監測血糖，并盡快建立動靜脈通路，以應對可能的心肺功能障礙，置入鼻飼管或口胃管提供營養支持。患兒情況穩定后，建議盡快完善超聲心動圖和腹部超聲評估有無臟器畸形和循環情況。

臍膨出患兒在出生后絕大多數需要接受手術治療，少數可采用保守治療。手術方式分為Ⅰ期手術和分期手術。大部分小型臍膨出能夠進行Ⅰ期修復，在皮膚與膨出囊之間做一個環形切口，全層切除膨出囊，結扎臍動靜脈，消毒檢查后將膨出臟器回納入腹腔，逐層縫合腹壁，預后較好。巨大臍膨出的患兒腹腔容積小，強行將膨出物還納入腹腔，容易引起腹腔間隔室綜合征、腸缺血壞死、心肺衰竭等并發癥，一般需要分期手術。手術方法有：①皮瓣覆蓋，Ⅱ期腹壁疝修補；②延期手術；③Silo 袋逐步還納。1948 年，Gross RE[24]報道了第1 例巨大臍膨出的成功手術治療，提出了Ⅰ期皮瓣覆蓋，Ⅱ期再進行腹壁疝修補的治療方法。1963 年，Soave 提出了在膨出物表面涂抹2%紅藥水，等待囊膜上皮化后再進行腹壁疝修補術，該法治療緩慢，住院時間長，目前使用較少。1967 年，Schuster SR[25]首次用人工合成材料覆蓋膨出物，從而減小了腹腔壓力，隨即Allen RG 等[26]在1969年提出了目前臨床廣泛應用的Silo 袋逐步還納法，將Silo 袋縫合于腹前壁筋膜及皮膚邊緣，懸掛于輻射床上，膨出的臟器在重力作用下自然回納入腹腔，每天根據袋內壓力擠壓Silo 袋并逐步向下結扎Silo 袋，直到膨出物完全回納入腹腔后進行Ⅱ期縫合。在此基礎上，相繼有許多學者對Silo 袋的材質進行了改良，此類方法安全性高，效果良好，是目前巨大臍膨出的主流治療方法。

4 預后情況

臍膨出的預后與多個影響因素相關，多學科團隊尤其是小兒外科醫生應當充分評估的重點包括有無合并畸形、膨出物的大小、肝臟膨出的比例和肺發育不良的可能。單純臍膨出的生存率可以達到90%以上[3]，而合并染色體異常或其他畸形的臍膨出胎兒死亡率較高，且往往在出生前即被放棄，活產率約為68%[27]。小型臍膨出的術后并發癥少，預后較好，60%巨大臍膨出患兒術后出現遠期并發癥，包括胃食管返流、肺機能不全、反復的肺部感染或哮喘、喂養困難等[22]。Hijkoop A 等[28]統計分析了145 例臍膨出胎兒及新生兒，其中126 例出生前診斷明確的胎兒活產率為40%，2 年生存率為35%；跟蹤隨訪其中42 例新生兒2 年時間，發現這些臍膨出新生兒的身高、體重、運動功能顯著低于正常新生兒，而智力發育沒有明顯差別。

不同于其他疾病，臍膨出患兒的預后可以通過孕期的情況預測。Peters NCJ 等[29]認為孕早中晚期B超監測膨出物周長（OC）和腹圍（AC）及肝臟疝出的范圍，可以作為決定手術方法的獨立預測手段。但也有研究認為[30]，OC 和AC 高比值在合并其他畸形時更多見，因此不能作為獨立參考標準，但在沒有合并染色體異常的單純臍膨出中可以適用。兒科醫生和產科醫生可以在孕期通過相關指標的監測，為孕婦提供更加完善合理的產前咨詢和手術計劃，從而使孕婦對疾病有更加深入的認識。

5 總結

臍膨出雖然發病率不高，但并不罕見，其機制目前尚未明確，仍需進一步的研究。臍膨出的診斷主要依賴于孕早期的超聲篩查，隨著人們生活水平的改善和醫學技術的進步，越來越多的孕婦會選擇繼續妊娠，且大部分臍膨出患兒經過治療后預后良好。圍孕期的監測和出生后的護理對改善臍膨出患兒預后至關重要，因此建立一個完善的多學科團隊，能夠更好地促進各學科間的信息交流，減少患兒父母的心理負擔，增加臍膨出患兒的生存率，同時提高患兒的生活質量。