中西醫結合干預介入術后冠心病的循證研究進展與展望

柴 華，王培利，張國強，金惠玲，王飛燕，王 欣，王電燁，楊麗敏，龐 菁，史大卓，胡志耕

介入術后冠心病是慢性冠脈綜合征中的一種常見類型。現代醫學治療極大地改善了該類病人的預后，但仍面臨圍術期心肌損傷、支架內再狹窄、抗血小板藥物抵抗、遠期預后有待進一步改善等挑戰。近年來，按照國際臨床試驗研究規范，中醫藥領域也涌現出很多較高質量的臨床研究，通過中醫藥療法的應用為介入術后病人的預后提供了較為可靠的循證醫學理論支持，對提高中醫藥干預介入后病人的療效和制定相關臨床共識、促進轉化應用具有重要的意義。

1 介入術后冠心病影響預后的病理機制

介入術后冠心病病人是否有良好的預后效果是亟須關注的問題。在經皮冠狀動脈介入(PCI)術后48 h內心肌梗死發生率為7%左右，心肌損傷發生率為21%左右，圍術期發生心肌梗死和心肌損傷病人30 d內心血管事件發生率是未發生心肌梗死和心肌損傷病人的5倍[1]。盡管術后常規使用抗血小板藥物和合理應用藥物洗脫支架等方式使得再狹窄率一定程度上有所降低，但術后6個月的再狹窄發生率仍在9%左右[2]。5%～45%的病人存在阿司匹林抵抗，這部分病人發生近期及遠期并發癥的風險更高[3]。即使是在現代醫學指南推薦的最佳藥物治療基礎上、血流儲備分數(fractionalflow reserve，FFR)指導下開展介入手術的冠心病病人，其5年發生死亡或心肌梗死的概率仍高達13.9%[4]。

2 中西醫結合干預介入術后冠心病的循證研究

2.1 降低支架術后再狹窄率 20世紀90年代，中國中醫科學院陳可冀院士課題組針對PCI術后再狹窄，從傳統活血化瘀名方血府逐瘀湯的用藥及組方思路研發的活血化瘀中藥制劑芎芍膠囊，經實驗研究證明其可增加實驗兔基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)mRNA在損傷部位血管壁的表達，提高膠原蛋白的降解，使在血管壁的膠原蛋白沉積減少，抑制血管內膜增生，抑制病理性血管重構，預防管腔狹窄[5]；亦有實驗研究表明，芎芍膠囊可抑制血管平滑肌細胞(VSMC)，從蛋白質分子水平調節增生相關基因及蛋白質表達，誘導相關細胞凋亡[6]；在豬冠狀動脈球囊損傷后再狹窄模型中發現，芎芍膠囊可抑制豬冠狀動脈球囊損傷后的病理性血管重塑，從而減少術后血管腔丟失，預防再狹窄的形成[7]。一項前瞻性、隨機雙盲、模擬藥物對照的芎芍膠囊預防PCI術后再狹窄的多中心臨床試驗，納入335例成功行PCI的病人，隨機分為兩組，在西醫常規治療基礎上，試驗組服用芎芍膠囊，對照組服用安慰劑，6個月后復查冠狀動脈造影，結果顯示，芎芍膠囊聯合西醫常規治療可降低病人半年內PCI術后冠狀動脈再狹窄率(26.0%與47.2%，P<0.05)以及主要心血管病事件(10.4%與22.7%，P<0.05)的發生率，包括心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死，且無明顯不良反應，為預防冠狀動脈PCI術后再狹窄提供了一個有效的中醫藥途徑。

2.2 抗血小板療效與阿司匹林相似 張伯禮院士課題組進行了一項關于芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預防的臨床研究，該研究采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照設計，涉及88個中心，入選3 505例心肌梗死病人，隨機分為治療組和對照組，治療組(1 746例)給予芪參益氣滴丸，對照組(1 759例)給予阿司匹林，治療12個月，隨訪至試驗藥物停服后6個月。治療組12個月和18個月時主要結局(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)發生率分別為2.98%和3.67%，對照組12個月和18個月時主要結局發生率分別為2.96%和3.81%，兩組比較差異均無統計學意義，由此可以證實芪參益氣滴丸與腸溶阿司匹林對心肌梗死的二級預防具有相似的療效[9]。實驗研究也證實，高劑量芪參益氣滴丸(2.0 g/kg)可明顯抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和膠原蛋白(collagen，COLL)誘導的血小板聚集，機制與降低β-血小板球蛋白(β-thromboglobulin，β-TG)水平、降低血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)比值、升高環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平有關[10]。在血運重建成為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要治療目的的今天，證明其效果與抗血小板的主要藥物阿司匹林相似，在中醫藥方面，為心肌梗死的臨床前期預防提供了高級別循證醫學理論支持，特別是對于阿司匹林治療不能耐受的心肌梗死病人。

2.3 改善心肌組織灌注和左心功能 史大卓教授等觀察了益氣養陰活血中藥對AMI病人血運重建后組織水平灌注的影響，采用隨機雙盲、模擬對照設計，納入80例病人，以超聲學心肌組織顯影為主要觀察指標，觀察益氣活血中藥(具有益氣養陰功效的心悅膠囊和具有活血功效的復方丹參片相配伍)治療14 d及3個月時在血運重建后心肌再灌注水平方面對AMI病人的影響，結果證明西洋參莖葉總皂苷聯合復方丹參片在西醫血運重建的基礎上可使AMI病人的心肌組織血流灌注水平和左室功能明顯改善，且隨治療時間延長效應增加[11]。實驗研究還證實，心悅膠囊可使大鼠心肌缺血再灌注損傷明顯減輕，其機制與降低缺血再灌注損傷誘導的鈣網蛋白(CRT)過表達，抑制C/EBP同源蛋白(CHOP)、Caspase-12等內質網凋亡通路激活，從而抑制過度內質網應激介導的細胞凋亡有關[12]。復方丹參片可減小梗死面積，抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌缺血再灌注損傷，機制可能與激活蛋白激酶B(Akt)-內皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路有關[13]。

尤士杰等[14]采用隨機對照臨床研究，納入112例ST段抬高的AMI并成功實施PCI或溶栓治療的病人，隨機分為對照組(52例)和治療組(60例)，對照組采用常規藥物治療，治療組加用通心絡膠囊，隨訪觀察6個月，臨床研究證實了在心肌組織灌注方面，通心絡對成功實施PCI或溶栓治療的ST段抬高AMI病人有一定的改善作用；治療組在縮小心肌梗死面積、室壁運動異常節段恢復時間和總恢復率、改善左室射血分數(LVEF)時間和程度等方面明顯優于對照組。實驗研究發現，在缺血再灌注損傷小型豬模型中，在缺血前1 h給予單次低負荷劑量通心絡預處理，可通過上調Ser(1 179)和Ser(635)處eNOS的磷酸化，減少心肌無復流和缺血再灌注損傷，這種作用部分由活蛋白激酶A(PKA)途徑介導[15]。

上述兩項研究證實了益氣活血中藥結合西醫常規治療AMI，在心肌組織灌注水平方面具有一定的優勢。

2.4 降低終點事件發生率，改善遠期預后 益氣活血中藥干預介入后急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的國際注冊臨床研究[16]涉及國內13個中心，入選808例病人，隨機分成兩組，一組接受西醫常規治療，另一組在常規治療基礎上加用具有益氣和活血功效的心悅膠囊和復方川芎膠囊兩種藥6個月，主要終點是心源性死亡、非致命性復發性心肌梗死和心肌缺血驅動的再次血運重建；次要終點是ACS、中風或充血性心力衰竭再入院的復合終點。結果顯示，益氣活血中藥組的主要終點發生率為2.7%，西醫常規治療組為6.2%[HR=0.43，95%CI(0.21，0.87)，P=0.015]；益氣活血中藥組的次要終點發生率為3.5%，西醫常規治療組次要終點發生率為8.7%[HR=0.39，95%CI(0.21，0.72)，P=0.002]。該試驗證明了使用具有益氣和活血功效的中藥聯合西醫常規治療可使PCI術后ACS病人心血管事件的發生率進一步降低。值得注意的是，在中西藥聯合應用過程中，并沒有增加任何出血風險。同時，課題組通過建立馬爾可夫模型，模擬額外使用益氣活血中藥聯合西醫常規治療干預PCI術后冠心病病人，觀察動態變化及轉歸，評價額外使用益氣活血中藥干預PCI術后ACS病人的遠期療效，結果證實使用益氣活血中藥聯合西醫常規干預6個月，可使PCI術后ACS病人10年內全因死亡、AMI、中風和不穩定型心絞痛發生的風險進一步降低，有效改善病人的生存質量[17]。

心悅膠囊是一種新藥，該藥用于治療冠心病心絞痛，主要成分是西洋參莖葉總皂苷，具有益氣養陰活血的作用。一項國際注冊、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究[18]涉及25家中心，共納入1 054例介入后穩定型心絞痛病人，在西醫常規治療基礎上，隨機分為治療組和對照組，治療組給予心悅膠囊，對照組給予安慰劑，服用6個月，隨訪至1年，該項研究的主要終點事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死和緊急血運重建的復合事件，次要終點事件是包括腦卒中、因ACS再入院、肺栓塞、周圍血管事件和全因死亡的復合事件。結果顯示，心悅膠囊在西醫常規治療的基礎上可進一步降低介入后穩定性冠心病的主要復合終點事件[3.02%與6.49%，HR=0.455，95%CI(0.250，0.825)，P=0.009]和次要復合終點事件[5.47%與10.31%，HR=0.515，95%CI(0.328，0.809)，P=0.004]，且可改善病人的生活質量，為介入后穩定型冠心病的二級預防提供了新的循證證據。

3 小結與展望

目前雖然通過多個多中心、隨機對照的臨床研究證明了運用中西醫結合的方法治療PCI術后冠心病具有一定的優勢，但其內在機制和遠期療效需要更多證據。在內在機制探索方面，十多年來相關研究運用中藥莪術提取物涂層支架干預中國小型豬冠狀動脈介入后的系列病理變化，發現其不但可以使介入后動脈血管內膜增生得到一定的抑制，而且可促進血管內皮化，顯示有良好的應用前景[19]。

介入術后冠心病被稱為全身代謝性疾病，冠狀動脈狹窄的程度與心肌缺血程度、心血管病事件的發生并沒有必然的相關性與一致性。冠心病所波及的病理生理變化遠遠不是現代影像學顯示的局部狹窄程度、血栓形成和斑塊大小所能解釋，因此，即使及時且令人滿意地在罪犯血管中置入支架，同時啟動強化降脂、強化抗血小板、已知危險因素控制等綜合干預，介入術后冠心病的長期預后改善仍面臨挑戰。中醫學或天然植物學蘊藏著極為豐富的生物學信息和療效機制，如何將其轉化為防治介入術后冠心病的具體措施，仍是今后研究的重要方向。