多種油脂肪乳的臨床研究進(jìn)展與評(píng)價(jià)Δ

趙 越，鞠曉宇，馬銀玲，董占軍#

(1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050057； 2.河北省中醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050011； 3.河北省中西醫(yī)結(jié)合胃腸病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050011)

脂肪乳是三大腸外營養(yǎng)素之一，是腸外營養(yǎng)支持治療的重要組成部分，與葡萄糖共同構(gòu)成雙能源體系，可為人體提供更均衡的能量和必需脂肪酸。脂肪乳所提供的脂質(zhì)不僅具有細(xì)胞和組織重要的結(jié)構(gòu)功能，同時(shí)具有重要的代謝功能[1]。脂肪乳制劑大體經(jīng)歷了4個(gè)發(fā)展階段：第一階段是以大豆油做油相為代表的長鏈脂肪乳(LCT)，其主要作用是為機(jī)體提供必需脂肪酸；第二階段以中/長鏈脂肪乳(MCT/LCT)、結(jié)構(gòu)脂肪乳(STG)制劑為代表，該階段產(chǎn)品的主要特點(diǎn)是為機(jī)體快速提供能量；第三階段以魚油(FO)、橄欖油(OO)脂肪乳為代表，主要為滿足炎癥狀態(tài)下的特定患者用藥需求[2]；第四階段脂肪乳制劑的主要特點(diǎn)是發(fā)揮積極的藥理治療作用，可改善患者的臨床結(jié)局。多種油脂肪乳(SMOF)屬于第4代脂肪乳劑，但目前國內(nèi)臨床使用SMOF的報(bào)道較少，仍以MCT/LCT為主。因此，本文就目前SMOF的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床合理用藥提供證據(jù)支持。

1 SMOF的組成

SMOF是目前唯一含有4種油脂的均衡治療型脂肪乳制劑，其主要成分包含大豆油30%(提供必須脂肪酸)、椰子油30%(快速能量來源)、OO 25%(提供單不飽和脂肪酸)、FO 15%(減輕炎癥與免疫調(diào)節(jié))以及維生素E 200 mg/L(抑制脂質(zhì)過氧化)。因其配方降低了大豆油的比例，同時(shí)添加了FO，因而符合世界衛(wèi)生組織對(duì)ω-6/ω-3比值為2.5∶1的推薦比例要求；同時(shí)，OO和FO的加入增加了單不飽和脂肪酸、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的含量。這樣的配方具有較好的機(jī)體耐受性，亦具有良好的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[1]。

2 SMOF的生物學(xué)特性

2.1 對(duì)炎癥和免疫功能的影響

臨床研究結(jié)果表明，SMOF可改善CD4+淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，降低患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)OO脂肪乳劑和FO脂肪乳劑亦可直接提高患者的免疫反應(yīng)[3]。朱文藝等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)胃腸道手術(shù)患者術(shù)后給予SMOF支持治療6 d后，其細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、免疫球蛋白(IgG、IgA)水平較MCT/LCT組有顯著改善；腫瘤患者應(yīng)用SMOF營養(yǎng)支持治療7 d后，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著降低；ICU患者使用SMOF在改善營養(yǎng)狀況水平方面與MCT/LCT相似，但CD4+、CD8+水平顯著升高，CRP水平顯著降低[5]。因此，說明SMOF在節(jié)氮、改善氮平衡方面的功效與MCT/LCT相似，但SMOF可進(jìn)一步增強(qiáng)患者的免疫功能，并減輕炎癥反應(yīng)。

2.2 對(duì)肝功能的影響

SMOF中加入的α-生育酚和高含量的ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 LC-PUFA)，可在一定程度上降低人體內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)的平均水平；同時(shí)，由于SMOF中MCT的來源主要為椰子油，能夠迅速、完全地進(jìn)行β-氧化，因而使SMOF可被快速代謝并利用。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果表明，在接受胃腸手術(shù)的嬰兒中，長期(4周)給予靜脈營養(yǎng)后，SMOF組的ALT和AST水平顯著低于MCT/LCT組，也證實(shí)了SMOF具有一定的肝臟保護(hù)作用[6]。在腸衰竭患兒中的研究結(jié)果顯示，SMOF組的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平顯著降低，高膽紅素血癥發(fā)生率從治療前的34%降至治療后的24%，當(dāng)添加OO和FO時(shí)，患兒的肝功能異常及炎癥可得到顯著改善[7]。提示對(duì)于需要長期給予腸外營養(yǎng)支持的危急重癥患者，相比于其他脂肪乳，SMOF對(duì)其肝功能的影響更小。黃文輝等[8]的研究結(jié)果顯示，SMOF用于伴有腸功能不全的手術(shù)患者，能使患者的肝功能指標(biāo)(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素)保持在正常范圍內(nèi)；SMOF用于伴有肝功能不全的手術(shù)患者，可在一定程度上改善患者的膽汁淤積情況。

2.3 減少脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)過氧化指強(qiáng)氧化劑，如過氧化氫或超氧化物使油脂的不飽和脂肪酸經(jīng)非酶性氧化生成氫過氧化物的過程。目前，前列腺素F2α被認(rèn)為是評(píng)估體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可靠的生物標(biāo)記物之一[9]。由于SMOF中添加的生育酚能夠顯著降低體內(nèi)前列腺素F2α水平，改善患者的抗氧化狀態(tài)，減少脂質(zhì)過氧化，這對(duì)暴露于氧化應(yīng)激的術(shù)后、膿毒癥、燒傷和創(chuàng)傷患者尤為重要[10]。

3 有效性評(píng)價(jià)

3.1 減輕胃腸外科術(shù)后創(chuàng)傷程度

SMOF被證實(shí)能減輕胃腸外科重癥患者的創(chuàng)傷程度，促進(jìn)其術(shù)后傷口愈合。Peng等[11]研究顯示，與安慰劑組相比，應(yīng)用SMOF可使大鼠第3、5、10和14日的術(shù)后傷口面積縮小；組織學(xué)分析結(jié)果顯示，SMOF組成纖維細(xì)胞分布和膠原纖維組織的比率較高。

3.2 減少腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝病(PNALD)

研究結(jié)果表明，PNALD在成人中的發(fā)病率為25%～100%，兒童為7.4%～84%，發(fā)病率隨著使用腸外營養(yǎng)制劑時(shí)間的延長而升高[12]。Attard等[13]的研究結(jié)果證實(shí)，當(dāng)患兒的營養(yǎng)支持治療配方從LCT變?yōu)镾MOF后，PNALD患兒的肝功能可得到顯著改善，提示改變腸外營養(yǎng)制劑中脂肪乳的配方及油的含量有助于降低PNALD的發(fā)病率。因此，對(duì)于需長期應(yīng)用腸外營養(yǎng)制劑的患兒，可選擇使用SMOF，以減少PNALD的發(fā)生。

關(guān)于SMOF是否能降低腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(PNAC)的發(fā)病率，目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。希臘的一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，與LCT相比，SMOF可顯著降低極低體重早產(chǎn)兒的PNAC發(fā)病率[14]。同時(shí)，有研究結(jié)果表明，在ICU患者中使用SMOF可顯著降低其總膽紅素水平，說明SMOF在降低肝功能損害，尤其是在減輕膽汁淤積方面有積極作用[4]。林慧佳等[15]的研究結(jié)果顯示，SMOF并未降低極低出生體重嬰兒的PNAC發(fā)生率，只可減輕PNAC的嚴(yán)重程度。Casson等[16]比較了接受SMOF或LCT治療的腸衰竭嬰兒膽汁淤積的發(fā)生率和程度，發(fā)現(xiàn)早期使用SMOF并不能降低患兒膽汁淤積的發(fā)生率，但能更快地緩解高膽紅素血癥。

3.3 改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育

SMOF不僅不會(huì)影響早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，在一定程度上還可改善其神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局。一項(xiàng)針對(duì)極低胎齡患兒(妊娠周期<29周)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受>7 d脂肪乳劑治療后，使用SMOF并不會(huì)對(duì)患兒神經(jīng)發(fā)育造成有害影響，且與常規(guī)脂肪乳制劑相比，神經(jīng)發(fā)育不良的概率反而相對(duì)更低[17]。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與MCT/LCT相比，使用SMOF進(jìn)行營養(yǎng)支持治療的低體重早產(chǎn)兒在2歲和5歲時(shí)發(fā)生癲癇、腦癱、發(fā)育障礙、語言遲緩或多動(dòng)癥的情況顯著減少，提示富含F(xiàn)O的脂肪乳劑可改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局[18]。

4 安全性評(píng)價(jià)

目前，脂肪乳制劑的臨床應(yīng)用已日趨成熟，不良反應(yīng)較少見，但偶有發(fā)生。2012年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)發(fā)布的指南中提到，不同類型的脂肪乳對(duì)炎癥活性的影響不同，紅花油、大豆油會(huì)起到促炎作用，OO具有免疫中性作用，F(xiàn)O則會(huì)產(chǎn)生抗炎效應(yīng)[19]。在各種因素中，長期使用富含ω-6脂肪酸的靜脈脂肪乳劑，尤其是日劑量>1 g脂肪/kg體重時(shí)，其相關(guān)不良反應(yīng)將顯著增加。而SMOF則優(yōu)化了ω-6/ω-3脂肪酸的比例，使其與常規(guī)脂肪乳制劑有相同的療效，同時(shí)具有相對(duì)更高的安全性。

一項(xiàng)針對(duì)健康男性的研究結(jié)果表明，受試者的血清三酰甘油水平在輸注SMOF期間保持穩(wěn)定，且其水解和消除速度顯著快于LCT，表明SMOF具有良好的局部及系統(tǒng)耐受性，這對(duì)于三酰甘油清除能力有限的患者較為有利[10]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，腸衰竭患兒使用SMOF 10年后，雖然組織活檢顯示大多數(shù)患兒仍存在生物學(xué)特征異常或脂肪纖維化變性的現(xiàn)象，但均未發(fā)展為嚴(yán)重且危及生命的腸衰竭相關(guān)性肝病[20]。

5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

SMOF的經(jīng)濟(jì)性主要體現(xiàn)在兩方面：(1)可降低患者感染率，減少抗菌藥物的使用；(2)可縮短患者住院時(shí)間，減少總住院費(fèi)用。2017年，一項(xiàng)針對(duì)我國重癥疾病患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組(LCT、MCT/LCT或OO基脂肪乳)相比，SMOF可使院內(nèi)感染發(fā)生率降低35.6%，普通住院患者平均住院時(shí)間縮短1.87 d、重癥患者縮短1.15 d，每位患者平均節(jié)省費(fèi)用為7 594元[21]。李婷等[22]通過中國醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)全國參保患者醫(yī)療服務(wù)利用調(diào)查數(shù)據(jù)庫，抽取2016—2017年使用過SMOF和MCT/LCT的>60歲老年住院患者的數(shù)據(jù)，通過傾向評(píng)分匹配后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SMOF可使住院時(shí)間減少3 d/次，醫(yī)保基金支付金額減少5 247.1元/次，總住院費(fèi)用中位數(shù)減少7 241.8元。值得關(guān)注的是，在樣本研究時(shí)間內(nèi)，SMOF的單價(jià)為170.7元/100 mL[22]。而目前SMOF進(jìn)入我國談判藥品目錄后，單價(jià)降為42.81元/100 mL，降幅較為顯著。但不可忽視的是，ω-3 FO MCT/LCT和MCT/LCT(C8-24ve)進(jìn)入第五批國家組織藥品集中采購目錄，藥價(jià)同樣有明顯降低，因此，上述研究的結(jié)論是否會(huì)改變，還需進(jìn)一步研究。

6 SMOF的合理選擇

(1)對(duì)于危重癥及存在應(yīng)激反應(yīng)的患者，使用SMOF能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少脂質(zhì)過氧化水平，增強(qiáng)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。(2)對(duì)于肝功能不全，尤其是膽汁淤積的患者，應(yīng)用SMOF替代傳統(tǒng)脂肪乳制劑治療可顯著改善肝臟功能。(3)對(duì)于外科術(shù)后，特別是消化道手術(shù)的患者，應(yīng)用SMOF可有效減少炎癥介質(zhì)釋放，阻斷過度炎癥反應(yīng)，減少感染并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間。(4)對(duì)于接受較長時(shí)間腸外營養(yǎng)支持治療的早產(chǎn)兒，條件允許的情況下建議選擇SMOF，可減少PNALD的發(fā)生，緩解PNAC的癥狀，改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局。(5)腸外營養(yǎng)制劑的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)隨著給藥時(shí)間的延長而增加，因此，需要長期進(jìn)行腸外營養(yǎng)支持治療的患者更有可能從SMOF中獲益。

綜上所述，SMOF作為第4代脂肪乳制劑，在臨床應(yīng)用中可減輕胃腸外科患者術(shù)后創(chuàng)傷程度，減少PNALD以及改善早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，臨床應(yīng)用前景廣泛。同時(shí)，SMOF在應(yīng)用中相對(duì)安全，不良反應(yīng)發(fā)生情況較少；還能通過降低患者感染率，縮短患者住院時(shí)間，達(dá)到減少患者總住院費(fèi)用的作用。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可充分評(píng)估患者病情，有針對(duì)性地使用脂肪乳制劑。