不同血運重建方式治療左主干病變的長期預后進展

馮昱銘，范春雨

從1968年第1例冠狀動脈旁路移植術(CABG)完成起，CABG逐漸成為治療冠狀動脈左主干病變(LMCAD)的首選方案[1]。Grüntzig等[2]于1977年完成首例經皮冠狀動脈介入(PCI)治療。PCI初期采用的球囊血管成形術出現的不可預測的急性血管腔內回縮和急性閉塞的風險，使病人容易發(fā)生嚴重的圍術期并發(fā)癥和晚期猝死。雖然金屬裸支架(BMS)明顯降低了急性血管腔內回縮的風險，但是植入后6～9個月內20%～30%的病人會出現支架內再狹窄等問題。藥物洗脫支架(DES)的問世降低了支架內再狹窄的發(fā)生率[3-7]，并且隨著DES的更新?lián)Q代以及新型抗血小板藥的研發(fā)，PCI技術逐漸完善。

冠狀動脈左主干病變指冠狀動脈造影顯示腔內斑塊狹窄≥50%。5%～7%冠狀動脈造影術病人存在左主干病變，并且占急性冠脈綜合征病人的24%左右[8-9]。左主干病變與70%左右的多支血管病變有直接關系[10]。左心室約70%的血液由左主干供給，一旦缺血容易引發(fā)大面積的心肌梗死，具有病情重、預后差等特點。未經治療或嚴重狹窄的冠狀動脈左主干疾病病人有很高的發(fā)病率和死亡率。藥物治療的冠狀動脈左主干疾病病人3年死亡率高達43%[8，11]。

2018年，基于PRECOMBAT、SYNATX研究以及EXCEL和NOBLE研究的初步結果，歐洲心臟學會和歐洲心胸外科手術協(xié)會推薦PCI作為ⅠA類血運重建方案用于左主干病變SYNTAX評分<23分的病人[12]。一些短期的隨機對照研究(RCTs)分析了這兩種血運重建方式的預后對比情況，結論是PCI可以作為左主干病變血運重建的備選方案，但是由于研究自身的局限性，研究結果尚不能明確定論[13-14]；EXCEL研究中，兩組病人終點事件(全因死亡、中風和心肌梗死)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。研究者認為PCI可以為左主干病變病人提供早期優(yōu)勢，雖然發(fā)生再次血管血運重建的風險較高，但是3年內的結局非劣效于CABG[15]；中位隨訪時間3.1年的NOBLE研究結果卻認為CABG可以為病人提供更好的預后[16]；而隨訪1年的SYNTAX研究根據左主干隊列分析結果，表示PCI和CABG發(fā)生主要不良心腦血管事件(MACCE)的風險無明顯區(qū)別，但是因為研究隨訪時間較短，認為需要更長的隨訪時間去尋求此問題的最終答案[17]。有證據表明，短期隨訪研究不利于分析CABG術后結局，因為CABG的益處可能需要較長的時間才能表現出來[18-19]。這些研究的主要復合結局和全因死亡發(fā)生率出現晚期追趕或交叉趨勢。而隨著支架技術的發(fā)展，很大程度上提升了PCI的安全性和有效性。

關于PCI和CABG治療左主干病變的隨訪時間5年、10年的研究目前已經完成，本研究就這些大型研究和目前支架技術的進展狀況進行綜述。

1 隨訪5年的RCTs

MAIN-COMPARE研究比較了PCI和CABG治療未保護左主干病變(ULMCAD)病人術后的有效性和安全性，隨機分配1 102例病人應用PCI治療[其中318例(29%)植入BMS，784例(71%)植入DES]。結果顯示，PCI和CABG治療5年死亡風險以及死亡、Q波型心肌梗死(MI)、腦卒中發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DES亞組和同期CABG治療病人比較，全因死亡風險[HR=1.02，95% CI(0.71，1.46)]以及死亡、Q波型心肌梗死、腦卒中總發(fā)生風險[HR=0.91，95%CI(0.66，1.27)]差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是PCI發(fā)生靶血管重建(TVR)風險比CABG高。故這項大型RCT證明了CABG的長期預后優(yōu)于DES植入術[20]。

SYNTAX研究分析了PCI和CABG兩種方案治療三支血管和左主干病變病人的預后差異。根據Kaplan-Meier生存曲線顯示，在左主干病變隊列中，PCI組和CABG組中SYNTAX評分中危組、低危組病人MACCE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在高危組中，PCI組發(fā)生MACCE的風險明顯較高(P=0.003)。因此，左主干病變選擇血運重建方案時，PCI可以替代CABG治療評分低中危病人，但不能替代用于高危病人[21]。

PRECOMBAT研究中隨訪了西羅莫司洗脫支架(SES)植入術和CABG治療ULMCAD病人的5年結局，主要終點事件是MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、中風和缺血性驅動的TVR。隨機分為PCI組(300例)與CABG組(300例)，結果顯示，PCI組發(fā)生MACCE 52例(17.5%)，CABG組發(fā)生MACCE 42例(14.3%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)；PCI組缺血性驅動的TVR事件發(fā)生率較CABG組明顯增高(11.4%與5.5%，P=0.012)，兩組全因死亡、心肌梗死和腦卒中的總事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示PCI、CABG術后5年的預后結局無明顯差別[22]。

EXCEL研究納入SYNTAX評分低中危組的病人，與上述3項研究應用的第1代DES不同的是，此次研究采用第2代厚支柱含氟聚合物鈷鉻合金依維莫司洗脫支架。結果顯示5年后PCI組與CABG組終點事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.13)，而PCI組全因死亡率高于CABG組(13.0%與9.9%)，兩組確定性心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。值得注意的是，PCI術后所有腦血管事件的發(fā)生率為3.3%，低于CABG的5.2%。雖然腦卒中風險表現相同，但是支架植入術因缺血性驅動的TVR風險較大。因此研究支持PCI非劣效于CABG[23]。EXCEL研究的與其他隨機研究的不同之處在于主要終點包含圍術期心肌梗死，并且排除靶血管血運重建。因此只有EXCEL研究嚴格地將安全終點作為主要預后標準。

在NOBLE研究中，PCI組病人隨訪時間達到5年的占99%，CABG組>99%。Kaplan-Meier 5年生存曲線評估PCI組和CABG組SYNTAX評分低危病人MACCE發(fā)生率分別為27%和14%，而分層分析結果并沒有表明PCI特別適合用于低危病人。因此，該研究表明PCI的5年臨床預后劣效于CABG。值得注意的是，該研究中PCI組和CABG組病人的死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，但是PCI組術后發(fā)生非醫(yī)源性心肌梗死和再次血運重建的風險較高。盡管NOBLE與SYNTAX研究的區(qū)別是前者證明CABG術后中風率較高，但是同樣認為CABG的較長住院周期、再次手術風險應當是選擇血運重建方案時的重要考慮因素[24]。

2 隨訪10年的RCTs

SYNTAXES研究是將SYNTAX研究的隨訪時間延長至10年，在左主干亞組分析中，PCI術后死亡93例(26%)，CABG組死亡98例(28%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)；第1代紫杉醇洗脫支架植入和CABG術后發(fā)生全因死亡的風險無明顯差異。在左主干病人血運重建的方案選擇時，PCI的生存結局非劣效于CABG，兩者的10年生存結果無明顯差異[25]。SYNTAX[21]和SYNTAXES的研究對象為同一個樣本(來自歐美18個國家85個醫(yī)院的1 800例病人)，但是結果卻不大相同，SYNTAX研究認為CABG治療SYNTAX高危組病人的地位不能被替代，而SYNTAXES研究認為兩種治療方法應該被無差別對待。分析原因可能是：①SYNTAXES研究沒有在左主干亞組中對SYNTAX評分高危險組進行分層分析；②SYNTAXES研究主要終點并不包括心肌梗死，而最近一項薈萃分析顯示，CABG術后心肌梗死發(fā)生率比PCI低(P=0.024)[26]，因此，沒有把心肌梗死的納入主要終點的研究結果傾向于PCI。

MAIN-COMPARE研究同樣延長了隨訪時間，術后10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中風的總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，DES-PCI組和同期的CABG組10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中風的總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。5年后曲線連續(xù)分離，顯示DES-PCI組術后發(fā)生全因死亡[HR=1.35，95%CI(1.00，1.81)]和復合結局[HR=1.46，95%CI(1.10，1.94)]的風險較CABG組高，但BMS-PCI組和同期CABG組死亡率和結局事件總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。同時傾向性評分匹配進行敏感分析的結果與上述分析結果相似，主要是在于BMS-PCI因支架內再狹窄風險高和存在技術缺陷，只能用于簡單病變的病人，DES-PCI治療左主干病變卻廣泛應用，其中包括臨床或(和)解剖復雜的病人。MAIN-COMPARE研究指出，雖然兩者術后10年出現死亡和復合終點事件(死亡、Q波型心肌梗死、中風)的風險相似，但是CABG在5～10年的生存益處有明顯優(yōu)勢[27]。

Park等[28]開展了RECOMBAT研究，此次中位隨訪時間為11.3年。PCI組病人術后因缺血驅動的TVR發(fā)生率較高(16.1%與8.0%)。兩組病人MACCE發(fā)生率、全因死亡率和死亡、中風以及心肌梗死的總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。研究者總結引起不良事件發(fā)生率和死亡率偏倚的因素包括：①PCI組病人有90%以上應用血管內超聲(IVUS)以及大部分CABG病人采用非體外循環(huán)手術；②該研究中病人平均SYNTAX評分和EuroSCORE評分較低；③心肌梗死定義采用最初的標準。研究者們認為該研究的統(tǒng)計效能不足以得出明確的結論，因此，需要進行進一步研究。

LE MENS研究的10年隨訪結果顯示，PCI組病人左室射血分數(LVEF)較CABG組明顯增加[(54.9±8.3)% 與(49.8±10.3)%，P=0.07]，死亡率和MACCE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，術后10年發(fā)生心肌梗死、中風的風險和血運重建率基本相似。因此，認為兩種方案14年的生存可能性基本相似。1年和5年的隨訪結果證明，兩組病人心絞痛明顯緩解率和左室收縮功能提高；對于低、中度復雜病變病人，PCI在提高LVEF方面優(yōu)于CABG[29]。

基于以上5年、10年隨訪的研究結果表明，PCI術后的再次血運重建率和心肌梗死的風險較CABG高。支架涂層的藥物緩慢釋放完成后，由于涂層材料的生物相容性差，會導致晚期出現慢性炎癥和過敏反應，從而加速了新生內膜粥樣硬化的形成[30-31]；術后心肌梗死發(fā)生風險的增加是多因素造成的，主要是由于靶病變相關的心肌梗死和新發(fā)病變相關的心肌梗死。而CABG的主要優(yōu)勢可能是通過移植物繞開靶病變，進而更大程度上保護了靶病變心肌梗死和近端新生病變[17]。一項包含SYNTAX(LMCA cohort)、NOBLE、PRECOMBAT和EXCEL研究的薈萃分析顯示，PCI和CABG用于SYNTAX評分中低危組病人的安全性相當，但是PCI術后再次血運重建風險較高[32]。另一項薈萃分析也明確了PCI發(fā)生MACCE的總體風險高，而主要原因是心肌梗死發(fā)生率[HR=1.69，95%CI(1.22，2.34)]和血運重建率[HR=2.80，95%CI(1.86，4.22)]增高導致的[33]。

3 不同支架類型的比較

隨著支架技術的迭代和更新，目前此類問題得到有效解決。首先，支架涂層藥物種類的更新，第2代DES植入術后療效優(yōu)于第1代。Park等[34]通過前瞻性隨機研究比較了依維莫司洗脫支架(EES)與SES的3年臨床效果，研究結果顯示，EES組死亡、心肌梗死和主要不良心臟事件的發(fā)生率明顯低于SES組；此外，SES組明確或可能的支架內血栓形成的患病率(1.37%)比EES組(0.46%)高3倍。其次，DES支柱厚度也是重要的影響因素。細支柱的支架在離體血栓形成和再狹窄率方面比粗支柱的支架表現出更好的預后效果[35]。近期一項收集10項研究涉及11 658例病人的薈萃分析，比較了新一代超薄支柱DES與舊的粗支柱藥物洗支架的臨床效果。主要結局是1年內靶病變失敗(心血管死亡、靶血管心肌梗死因或缺血驅動的目標病變血運重建)。結果顯示，與粗支柱相比，超薄支柱可以減少心肌梗死發(fā)生，靶病變失敗率降低16%，而且可明顯降低支架內血栓形成的發(fā)生率[36]。因此，認為新一代超薄支柱可能是DES技術的新標準。再次，聚合物支架因涂層材料殘留物的影響，可能會導致晚期的再狹窄和血栓形成，所以促進了可降解聚合物涂層支架 (BP-DES)和無聚合涂層支架(PF-DES)的誕生。收集ISAR-TEST-3、ISAR-TEST-4 和 LEADERS研究的薈萃分析，長期隨訪結局顯示，對于治療STEMI的病人，BP-DES比永久性聚合物涂層DES(DP-DES)發(fā)生MACE的風險低，主要是降低了靶病變血運重建的發(fā)生率[HR=0.54，95% CI(0.30，0.98)，P=0.04]，心源性死亡或心肌梗死[HR=0.63，95% CI(0.37，1.05)，P=0.07]和明確或潛在的支架內血栓形成(3.6%與7.1%，P=0.09)有減少的趨勢。因此，認為BP-DES的臨床預后的優(yōu)勢比較明顯[37]。另外，匯聚了147項研究的薈萃分析比較了當代DES和藥物洗脫生物可吸收血管支架(BVS)，BP-DES和PF-DES植入術后1年內確定的或潛在的支架內血栓形成的風險明顯較低[38]。通過上述的研究和薈萃分析，可以認為目前支架技術的發(fā)展已經逐步解決了舊的DES出現的問題。

4 結 語

雖然5年和10年的RCTs并不認為PCI可以完全替代CABG治療左主干病變，主要是術后心肌梗死和再次血運重建的較高風險，但是隨著支架涂層藥物種類研發(fā)、支架直徑和涂層材料的改良，此類問題正在得到解決，因此，關于PCI與CABG治療左主干疾病的預后對比仍值得學術界繼續(xù)研究與探討。