糖尿病藥物治療的現狀及進展研究

劉 潔

（天津市第二醫院內分泌科，天津 300000）

隨著生活水平的提高，飲食結構發生變化，糖尿病發病率不斷提高，尤其是隨著我國老齡化進程的加快，其發病率越來越高[1]。而糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷或受損造成的代謝性疾病，主要以高血糖為特征。如果不及時有效控制血糖水平，會誘發一系列功能障礙和損害，嚴重威脅患者的健康安全[2]。研究顯示[3]，糖尿病具有病程長、難治愈、致殘率高的特點，多數患者需要長期藥物治療。目前，臨床治療糖尿病的藥物種類較為繁多，不同藥物的治療效果也存在不同的優劣勢。本文就糖尿病常見藥物治療、藥物治療新方向進行綜述，旨在為該病的藥物治療提供參考。

1 糖尿病常見藥物治療

1.1 胰島素促泌劑

1.1.1 磺脲類 目前，臨床常見的磺脲類藥物包括格列喹酮、格列吡嗪、格列本脲、格列齊特等。該類藥物治療糖尿病的主要機制是通過與胰島β 細胞膜外側特異性受體結合，以抑制細胞膜ATP 敏感性鉀離子通道關閉，減少鉀離子外流，提高細胞內鉀離子濃度[4]，啟動胰島β 細胞釋放胰島素，以進一步實現降血糖作用。臨床已有研究證實[5]，磺脲類藥物治療糖尿病具有確切的療效，可發揮顯著的降糖效果。在磺脲類藥物中，格列喹酮、格列吡嗪屬于短效制劑，作用時間短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長效制劑，作用時間較長。Toppings NB 等[6]的研究指出，餐后血糖升高為主的患者，建議選擇短效制劑，以空腹血糖升高為主的患者或餐后和空腹血糖均升高者，選擇中、長效制劑。竇家慶[7]的報道指出，老年糖尿病患者建議選擇格列喹酮、格列吡嗪和格列齊特治療，尤其是輕度腎功能減退患者；中度腎功能減退時提倡使用格列喹酮。磺脲類藥物在臨床治療中存在不同程度低血糖、體重增加以及其他如胃腸道反應、皮膚瘙癢等。但是對于部分患者也存在失效現象，例如原發失效、繼發失效。臨床對于原發和繼發失效患者應及時尋找失效原因，并及時更換治療方案。同時對于使用磺脲類藥物治療糖尿病，建議從小劑量開始，并在服藥期間密切監測肝腎功能，如果出現肝腎功能異常，應嚴格調整藥物劑量，以獲得的良好的療效。

1.1.2 氯茴苯酸類 氯茴苯酸類藥物治療糖尿病的機制主要是通過刺激胰島素早時相分泌，具有起效快的特點[8]。餐后血糖高峰時會刺激胰島素值達到高峰，用于治療餐后高血糖，不僅可降低糖化血紅蛋白（HbA1c），而且可一定程度保護胰島細胞。臨床常用氯茴苯酸類藥物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，以上藥物都必須在餐前即刻服用，可單獨用藥，也可與除過磺脲類藥物聯合應用。在Xu F 等[9]對糖尿病治療機制的研究顯示，該類型藥物通過與胰島β 細胞膜上特定的定位點結合，可以促進細胞膜上ATP 依賴性鉀通道關閉，實現β 細胞去極化，使鈣通道開放，內流鈣離子水平升高，最終促進胰島素的分泌。同時有研究顯示[10]，氯茴苯酸類藥物作用時間較短，在實現餐后血糖下降的同時，藥效也基本消失，該時段內胰島素分泌量也會減少，故餐后低血糖發生風險小。董超等[11]的研究分別采用格列吡嗪和瑞格列奈治療糖尿病，結果顯示瑞格列奈治療患者低血糖發生率相對較低。由此可見，與磺脲類藥物比較，氯茴苯酸類藥物臨床治療低血糖發生風險低，具有相對較佳的治療安全性。

1.2 胰島素增敏劑 目前，胰島素增敏劑主要為噻唑烷二酮類藥物，臨床常見藥物包括羅格列酮和吡格列酮。胰島素增敏劑主要機制是作用于胰島素受體胰島素結合位點的細胞內靶部位后，可減少胰島素抵抗，提高外周組織糖利用率，進而降低血糖和HbA1c[12]。張輝等[13]的研究采用羅格列酮治療45 例2 型糖尿病患者，結果顯示餐后2h 血糖和空腹血糖顯著降低，HbA1c 下降1.45%。在治療和觀察期間有部分患者發生水腫、體重增加不良反應。由此可見，羅格列酮治療糖尿病具有一定的療效，但也存在不良反應風險，臨床在應用時應加強不良反應的觀察。目前，羅格列酮在臨床應用中的安全性備受爭議，認為該藥物會增加心力衰竭風險，因此作為二線治療藥物使用。而關于吡格列酮的相關研究指出[14]，該藥可能增加膀胱癌的風險，因而其臨床應用也受到限制。目前，關于胰島素增敏劑的研究結果存在爭議，具體的臨床應用有效性、安全性等還需要臨床不斷地研究證實。

1.3 雙胍類 雙胍類藥物是臨床常用藥物，通過恢復肝細胞膜G 蛋白實現胰島素對腺苷環化酶的抑制，可減少腸道對葡萄糖吸收和肝糖輸出，從而改善胰島素敏感性。同時還可增加脂肪、組織等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，進而促進糖無氧酵解。李革[15]的報道指出該類藥物可降低體重，改善脂質指標，具有預防心血管不良事件作用。雙胍類藥物通過增加葡萄糖轉運載體的數量，不斷刺激內源性胰島素分泌，可使HbA1c 下降1.00%～1.50%。二甲雙胍是臨床治療2 型糖尿病的首選藥物。劉婧[10]的研究顯示，胰島素聯合二甲雙胍應用可減少胰島素用量，降低大血管事件風險。另有研究顯示[16]，雙胍類藥物在臨床應用主要不良反應為胃腸道反應，臨床可從小劑量開始逐漸增加劑量，以減輕藥物造成的胃腸道反應癥狀。需要注意的是腎臟疾病、其他原因引起的腎功能障礙、肝功能不全、嚴重感染、外科大手術、臨床合并低血壓和缺氧等患者禁用。

1.4 α-糖苷酶抑制劑 α-糖苷酶抑制劑類藥物治療糖尿病通過抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，以延緩雙糖、多糖向單糖轉化過程，進而實現降低餐后血糖水平的目的[17]。常見該類藥物包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，臨床需要在進食第一口食物后立即給藥。研究指出[18]，該類藥物最適用以碳水化合物為主食的糖尿病患者。臨床多應用于胰島素或二甲雙胍治療后基礎血糖達標而餐后血糖未達標者。同時α-糖苷酶抑制劑的臨床常見不良反應包括腹脹、排氣增多等癥狀，可通過初始小劑量逐漸加量給藥方式減輕不良反應。對于發生低血糖患者，應及時補充葡萄糖。

1.5 胰島素及胰島素類似物 胰島素及其類似物通過與胰島素受體結合，以抑制肝糖原分解、肝糖原異生，減少肝輸出葡萄糖，促進肝攝取葡萄糖和肝糖原合成，增加肌肉、脂肪組織攝取葡萄糖和氨基酸，提高蛋白質和脂肪的儲存與合成[19]。胰島素在糖尿病治療中占有重要的地位，對于妊娠期糖尿病、2 型糖尿病、1 型糖尿病患者發生急性并發癥或多藥聯合治療血糖控制仍然欠佳時，均啟用胰島素治療[20]。胰島素治療依據來源可分為動物胰島素、人胰島素以及胰島素類似物，其中動物胰島素容易發生過敏反應，人類胰島素相比動物胰島素免疫活性低，生物活性高，可減少注射部位脂肪萎縮[21]。胰島素類似物改變了胰島素的藥動力學特點，在發揮生理胰島素分泌方面具有顯著的優勢。依據胰島素的作用特點和時間，可分為超短效[門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌林）]、短效（諾和靈R、優泌林R）、中效（諾和靈N、優泌林N）、長效（精蛋白鋅胰島素、地特胰島素、甘精胰島素）超長效（德谷胰島素）以及預混胰島素（諾和銳30、諾和銳50）。目前，糖尿病急癥患者給予靜脈注射短效胰島素進行搶救，超短效胰島素類似物和短效胰島素皮下注射主要用于控制餐后高血糖，中效胰島素藥效可持續13～16 h，通過皮下注射可提高基礎胰島素水平[22]。長效胰島素作用時間可達到24 h 以上，而長效胰島素類似物無明顯作用高峰，同樣于皮下注射提供基礎胰島素。研究顯示[23]，胰島素不良反應主要包括低血糖、過敏反應、肥胖、胰島素抵抗以及罕見的肝損傷、溶血性貧血等。

1.6 新型降糖藥物

1.6.1 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑GLP-1 屬于一種腦腸肽，通過回腸內分泌細胞分泌，促進胰島素分泌，減少胃腸蠕動，抑制胃排空，進而有效控制食欲，促進血糖控制、減輕體重。目前，臨床已經上市的GLP-1 長效類似物利拉魯肽和GLP-1受體激動劑艾塞那肽已經在臨床應用。在張波慶等[24]的研究中，靜脈滴注利拉魯肽治療糖尿病，餐后2 h血糖和空腹血糖水平顯著降低，體重明顯減輕。由此可見，利拉魯肽治療糖尿病效果確切，可有效控制血糖水平。利拉魯肽結構類似人體天然GLP-1，通過外源性補充可使體內GLP-1 水平達到藥理濃度，從而快速發揮降糖效果，促進血糖指標降低。Fitchett D 等[25]的報道指出，艾塞那肽（肌肉注射，2 次/d）可抑制餐后胰島血糖素水平，減輕體重，降低低血糖發生風險，不良反應為惡心、腹瀉。同時發現隨著臨床治療療程的延長，藥物不良反應逐漸減輕。但是關于該類藥物的臨床研究仍然相對較少，具體的有效性、安全性還需要臨床進一步探究。

1.6.2 二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑 DDP-4 主要表達于腎臟，是一種多功能跨膜糖基化蛋白。關于DDP-4 的作用機制的研究指出，因其可降解GLP-1，從而抑制其原有的作用。目前，已經上市的DDP-4抑制劑有沙格列汀、維格列汀等[26]。關于該類藥物的臨床研究發現，單藥治療或聯合其他降糖藥治療，不存在低血糖不良反應。因此，DDP-4 抑制劑具有良好的治療安全性。但是其是否對免疫系統產生不良影響還需要進一步研究。

1.6.3 鈉-葡萄糖同向轉運體-2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2 一種新型治療糖尿病的靶點，主要通過特異性抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，不依賴胰島β 細胞的功能異常[27]。目前，已經上市的該類藥物包括達格列凈、恩格列凈等，對該藥物的研究發現其作用在血糖水平較低時藥效減弱。因此，很大程度降低低血糖的風險。但是關于SGLT-2 抑制劑選擇性較差、代謝不穩定性尚未完全明確，還需要臨床不斷的探索。在韓雪[28]的研究中，采用達格列凈聯合胰島素治療糖尿病，結果顯示胰島素用量減少5.89 U/d，尿蛋白排泄降低，脂質指標改善。但是聯合應用會增加低血糖的發生風險。因此臨床聯合用藥時必須考慮該因素，以確保用藥的有效性和安全性。

2 展望

隨著降糖藥物種類不斷增加，臨床治療方案不斷趨于成熟，但是仍有40%～50%的糖尿病患者HbA1c 不達標或長期不達標。隨著糖尿病病情的發展，并發癥的增加，臨床治療方法受到限制，胰島素不再是唯一和最后的選擇[29]。因此，研究用藥方便、不良反應少、保護胰島β 細胞功能的新型降糖藥物是當前臨床迫切需要解決的問題之一。目前，研究的新方向主要包括以下幾方面。

2.1 給藥新途徑 隨著對胰島素的不斷深入研究，治療趨于個體化血糖管理需求。但是皮下注射給藥方式存在較多不便，簡單便利的胰島素給藥方式是當前研究的關鍵?？焖傥胄砸葝u素，攜帶方便，可避免皮下注射疼痛?？诜葝u素制劑作用已得到臨床驗證，但是研發緩慢，應用于臨床還需較長時間。隨著新興技術的發展，更多非侵入性治療和血糖監測技術得到發展應用?？赏ㄟ^個人手機軟件測定血糖，以確定胰島素初始劑量，并調整日劑量[30]。目前，對GLP-1 受體激動劑可植入性滲透泵方面的研究已經在開展，該給途徑可聯合幾個月持續給藥，并實現與傳統注射模式基本相同的療效[31]。但是還處于研發階段，需要進一步的研究才可應用于臨床。

2.2 改善胰島β 細胞功能 梁宇等[32]的研究指出，活化的葡萄糖磷酸化酶葡萄糖激酶（GK）可通過增加β 細胞ATP，以提高葡萄糖誘導胰島素合成和分泌作用。GK 受體激動劑可快速代謝葡萄糖，抑制肝糖原儲存，進而抑制α 細胞分泌胰高血糖素。但是在低血糖時不能快速反應停止，低血糖發生風險較大[33]。因此，研究改善胰島β 細胞功能的藥物，可增強血糖升高導致的胰島素分泌，減少肝糖原異生，增加葡萄糖的分解，進一步發揮良好的降糖效果，具有良好的研發價值。同時GK 是己糖激酶同工酶中的一種，主要催化葡萄糖到6-磷酸葡萄糖的磷酸化過程。故，采用葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，可阻止糖原異生和糖原分解的最后環節，以減少肝糖輸出降低血糖，但低血糖風險相對較高。相關研究發現[34]，低血糖時部分激素，例如胰島血糖素、腎上腺素可快速升高血糖。而糖皮質激素、生長激素可緩慢升高血糖以對抗低血糖，抑制以上激素分泌和發揮的作用，進而降低血糖。故研究抑制升血糖激素藥物治療糖尿病具有重要的價值，可作為一個新的方向進行探究，以期為糖尿病治療提供新的治療方案。此外，有報道顯示[35]，二甲雙胍、噻唑烷二酮類和脂聯素降低血糖機制可部分通過激活腺苷一磷酸活化的蛋白酶，進而增加外周攝取葡萄糖和脂肪酸。因此，關于腺苷一磷酸類似物同樣可作為潛在的降糖治療藥物進行研發。

3 總結

臨床糖尿病物治療藥物主要包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、雙胍類、胰島素及胰島素類似物等，均可發揮一定的降糖效果，促進血糖水平的控制。尤其是對著隨著對其發病機制的不斷深入研究，新型藥物不斷涌現，新型降糖藥物在治療糖尿病方面也取得成就。需要注意的是臨床藥物治療糖尿病時，必須結合病情、病史、藥物特點以及患者自身具體情況，科學合理選擇降糖藥物，在實現良好降糖效果的同時，減少不良反應的發生。雖然臨床糖尿病藥物治療種類多張多樣，但是其療效、作用機制、不良反應等方面還需要不斷的研究，以進一步為糖尿病患者個體化治療提供更多的選擇。