偏頭痛的藥物治療及作用機制

郭承承

（天津市第一中心醫院神經內科，天津 300192）

偏頭痛（migraine）屬于慢性神經血管性疾病，多表現為中、重度的搏動性頭痛癥狀，且伴有一定的原發性血管神經功能障礙綜合征[1]。現階段，偏頭痛的發病機制尚不十分明確，相關研究認為[2，3]，三叉神經血管系統的激活是導致偏頭痛波動性頭痛的重要原因，該系統激活可引起血管通透性增加及血漿蛋白的滲出，導致無菌性炎癥，進而刺激痛覺纖維引起疼痛。另有研究顯示[4-6]，神經元聚集于三叉神經頸復合體上可促使降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性神經肽的釋放，導致血管擴張進而引發頭痛。目前，關于偏頭痛的治療尚無特效藥，現階段藥物僅用于癥狀緩解，并不能根治，但隨著CGRP 靶點研究的不斷推進，新型藥物的出現為該病治療提供了更多選擇。現本文對藥物治療偏頭痛的作用機制及應用進展作一綜述，為該病的臨床治療提供可靠的參考價值。

1 急性期藥物治療

1.1 非特異性藥物 非甾體抗炎藥（NSAIDs）是輕、中度偏頭痛患者的首選治療藥物，此類藥物可有效抑制機體前列腺素的合成與釋放，避免血管的過度擴張，進而緩解血管壁壓力感受器刺激引發的偏頭痛癥狀[7]；同時，NSAIDs 還可通過抑制淋巴細胞活性及T 淋巴細胞的分化，減少傳入神經末梢刺激，達到止痛目的[8]。常用NSAIDs 藥物包括阿司匹林、芬必得及布洛芬等，其中阿司匹林效果相對較好，對于輕、中度的偏頭痛發作和既往使用有效的重度偏頭痛發作，可作為一線藥物首選[9]。此外，抗組胺藥、阿片類鎮靜藥以及三環類抗抑郁藥等均是當前較為常用的偏頭痛治療藥物，關于此類藥物治療偏頭痛的研究較為豐富，其療效確切，但臨床需嚴格注意相關藥物的不良反應，依據患者的耐受情況進行選擇，尤其對于缺血性腦血管病及高血壓控制不良的患者，需慎重選擇。

1.2 特異性藥物

1.2.1 5-羥色胺（5-HT）受體激動劑 ①曲普坦類藥物：曲普坦類藥物屬于5-HT1B/1D 受體激動劑，可通過大腦血管壁后接點相關5-HT1B 受體的刺激，促進大腦血管收縮，提升血流速度，同時刺激三叉神經末端突觸前5-HT1D 受體，抑制相關神經肽釋放及神經炎的發生，以此達到止痛目的[10]。主要藥物包括舒馬西坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、利扎曲坦等，部分藥物療效及安全性已經相關研究[11，12]證實，是當前治療偏頭痛的特效藥，但此類藥物禁用于冠心病、未控制高血壓偏癱型偏頭痛及伴有腦干先兆的偏頭痛患者；②麥角胺類藥物：麥角胺類藥物治療偏頭痛急性發作的臨床應用較早，以麥角胺咖啡因最為常見，可通過激活5-HT 受體，促進腦血管收縮，以此改善偏頭痛癥狀[13]。但研究指出[14]，麥角胺類藥物對于受體無選擇性，不僅可激動5-HT1B/lD受體，且對其他亞型也具有一定作用，可引起腸絞痛等不良反應的發生。對此，麥角胺類藥物不宜作為長期用藥，同時需限制其使用頻度及劑量；③氟西汀：氟西汀是治療偏頭痛的常用藥，可刺激血小板5-HT釋放，提高血漿中5-HT 濃度，以此中斷顱外血管擴張，達到治療目的[15]。同時，氟西汀治療耐受性好，且不良反應少，其治療有效性及安全性均較為理想；④5-HT1F 受體激動劑（ditans）：5-HT1F 受體主要分布于三叉神經系統，三叉神經系統在偏頭痛的發病過程具有重要的參與作用。因此，5-HT1F 受體激動劑的出現為偏頭痛疾病提供了新的治療途徑。目前，拉米地坦（lasmiditan）是研究最為深入的5-HT1F 受體激動劑之一，該藥物具有較高的親和力與選擇性，可通過與三叉神經上5-HT1F 受體的高度結合，減少神經肽釋放，抑制疼痛傳導通路，進而發揮止痛作用，且不影響血管收縮，安全性較為理想，已于2019 年獲美國FDA 批準為成人急性偏頭痛的治療方式。Kuca B 等[16]研究對2231 例偏頭痛患者進行了觀察，其結果證實，拉米地坦治療急性偏頭痛療效確切且耐受良好，其心血管系統不良反應率較低，但存在一定的中樞不良反應風險（頭暈、疲勞和感覺異常等）。

1.2.2 CGRP 受體拮抗劑 CGRP 是目前被發現的第一個活性多肽，具有較強的舒張血管及神經元興奮調節能力，在三叉神經系統等偏頭痛傳遞結構中具有一定的疼痛傳導作用，該物質的釋放是誘發偏頭痛的重要因素[17]。同時，當偏頭痛發作后，機體腦脊液、血清、唾液及頸靜脈中的CGRP 含量也將進一步上升，可導致惡性循環的產生。基于此，CGRP 已逐漸成為偏頭痛治療的新靶點。CGRP 受體拮抗劑可通過降低三叉神經血管系統活性發揮治療作用，其效果與曲坦類藥物相似，但不引起血管收縮，安全性相對更高，多用于發作性偏頭痛的治療，對于伴有冠狀動脈及周圍血管病的患者較為適用，但其肝毒性尚需密切關注。目前報道中，效果最好的藥物主要為烏布吉泮（ubrogepant）與瑞美吉泮（rimegepant）。烏布吉泮（MK-1602）與瑞美吉泮（BMS-927711）均為新型口服CGRP 受體拮抗劑，Martelletti P 等[18]與Croop R 等[19]研究證實，不同劑量烏布吉泮（25 mg和50 mg）與75 mg 瑞美吉泮治療急性偏頭痛發作均具有良好的有效性、耐受性和安全性，有望用于偏頭痛的急性治療。

2 預防性藥物治療

2.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑是偏頭痛預防性治療的一線藥物，可通過β2-受體阻滯促進血管平滑肌收縮，阻止或緩解偏頭痛的發作，以普萘洛爾、美托洛爾最為常見，前者為非選擇性β 受體阻滯劑，后者為選擇性β 受體阻滯劑，其療效在余鴿鴿等[20]、張光遠[21]、龔雪琴等[21]研究中也得到證實。

2.2 鈣離子通道阻滯劑（CCB）偏頭痛的發作多與血管痙攣及離子通道障礙等原因有關。因此，通過CCB可調節細胞內Ca2+水平，阻斷其平滑肌跨膜電位，進而緩解血管收縮引起的持續性血管痙攣癥狀，達到止痛目的[23]。治療偏頭痛的CCB 藥物主要包括氟桂利嗪與尼莫地平，其中氟桂利嗪對腦血管的選擇性相對較高，可有效改善腦組織缺氧狀態，同時還可增加耳蝸小動脈的血流量，改善前庭器官的良性循環，在偏頭痛的治療及預防中均具有積極的應用價值。尼莫地平則屬于二氫吡啶類CCB，可直接穿過血腦屏障，對腦血管進行高選擇性擴張，以此抑制平滑肌Ca2+的內流，減輕Ca2+超負荷所導致的細胞損傷，對于偏頭痛腦血管收縮具有積極的緩解作用[24，25]。

2.3 抗癲癇藥 托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦等均是常用抗癲癇藥，相關研究證實[26，27]，此類藥物對偏頭痛的發作具有一定的預防作用，其中托吡酯是具有多種作用機制的新型抗癲癇藥，其對周期性偏頭痛具有較強療效，可減少其發作頻率，同時減輕患者對阿斯匹林等止痛藥物的依賴，但關于該藥的副作用仍在探索中。

2.4 CGRP 單克隆抗體（mAb）mAb 屬于免疫球蛋白G 類，其與CGRP 受體具有較高的親和力，可選擇性結合CGRP 配體或CGRP 受體，進而抑制其生理作用，預防偏頭痛的發生。該藥靶特異性強，半衰期長，藥效顯著，且分子量大，無法跨越血腦屏障，因而無中樞神經系統副作用。此外，藥物經細胞內酶降解方式消除，對肝腎無明顯毒性。目前，用于偏頭痛預防治療的單克隆抗體主要包括厄瑞努單克隆抗體（erenumab）、伽奈珠單克隆抗體（galcanezumab）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（fremanezumab）、依普奈珠單克隆抗體（eptinezumab）4 種。其中厄瑞努單克隆抗體（AMG334）是唯一一種靶向阻斷CGRP 受體的全人源型mAb 藥物，伽奈珠單克隆抗體（LY2951742）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（LBR-101/TEV-48125）與依普奈珠單克隆抗體（ALD-403）則均是靶向作用于CGRP配體的人源化mAb 藥物。現已有多項研究證實此類藥物治療偏頭痛的有效性，其中Goadsby PJ 等[28]納入了667 例偏頭痛患者，其實驗組分別應用厄瑞努單克隆抗體70 mg 與140 mg 治療，對照組則給予安慰劑治療，結果顯示，實驗組頭痛減少天數多于對照組（P＜0.001）。Detke HC 等[29]關于伽奈珠單克隆抗體對偏頭痛預防治療效果的研究顯示，相較于安慰劑組，伽奈珠單克隆抗體組每月偏頭痛天數的減少幅度更大（P＜0.001）。此外，Smith J 等[30]與Silberstein SD 等[31]分別對依普奈珠單克隆抗體、瑞瑪奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的臨床效果進行了驗證，且據Camporeale A等[32]研究顯示，伽奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的安全性較好，無肝毒性，不良風險低。但關于此類藥物的長期安全性尚有待確定，依據現有研究推斷，CGRP單克隆抗體對心血管、腦血管及胃腸道系統可能存在一定的潛在危險，尚需臨床進一步研究。

3 總結

偏頭痛的藥物治療主要包括急性發作治療與預防性治療，其中NSAIDs、抗組胺藥、阿片類鎮靜藥以及三環類抗抑郁藥均是常用偏頭痛治療藥物，但均屬于非特異性治療藥，且伴有一定的消化道不良反應。曲坦類、麥角胺類以及氟西汀藥物則為常規特異性治療藥，臨床多以曲坦類作為治療中重度偏頭痛急性發作的一線藥物，但此類藥物禁用于冠心病及腦干先兆的偏頭痛患者，具有較大局限性。同時，β-受體阻滯劑、CCB、抗癲癇藥等均屬于傳統預防性治療藥，以上藥物的頻繁使用可能增加藥物過量性頭痛的發生風險，進而影響患者的生活質量。因此，針對偏頭痛研發更為安全有效的特異性藥物已成為當前亟待解決的重點問題。CGRP 相關藥物的研發是近年來偏頭痛治療的重大進展，其中CGRP 受體拮抗劑與CGRP 單克隆抗體的應用為偏頭痛的臨床治療提供了更多選擇，前者可用于急性靶點治療，后者則作為預防性治療藥物，不僅療效確切，而且不良反應少，心血管風險低，大大減少了藥物的過度使用，減緩了偏頭痛的慢性化進展。但目前此類新型藥物的長期使用療效及不良反應，仍需進一步的觀察與研究，尤其在特殊人群的應用治療中，其個體化靶點治療效果將是影響相關藥物研究方向的重要依據。