子宮內膜增生診斷和藥物治療研究進展

陳佳文，胡麗娜

（重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科，重慶 400010）

子宮內膜癌是全球女性第六大常見惡性腫瘤［1］。目前，尚無成熟的子宮內膜癌篩查方案，但子宮內膜增生是目前公認的常見子宮內膜癌（子宮內膜樣癌）的前體病變，其治療方式有隨訪觀察、藥物治療及手術治療，需根據患者的年齡、病理分型、生育要求、身體狀況等進行選擇。因其發病年齡趨于年輕化，故以口服孕激素、左炔諾孕酮宮內緩釋系統為主的藥物保守治療逐漸受到重視。在此，采用計算機檢索1971 年至2021 年中國知網及PubMed，Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，Internationdal Agency for Research on Cancer 數據庫中關于子宮內膜增生診治進展的相關文獻。現綜述如下。

1 病因及分類

子宮內膜增生是由于外源性或內源性雌激素增加，雌激素持續作用于子宮內膜，由于缺乏孕激素拮抗，使腺體過度增生，腺體與間質比例失調，最終導致子宮內膜發生病變。常見原因包括黃體功能不全、長期無排卵或稀發排卵、多囊卵巢綜合征、肥胖伴代謝綜合征（來源于脂肪細胞的雌激素過多）、絕經后激素治療不當或產生雌激素或雄激素的腫瘤等。根據病理特征的不同，將子宮內膜增生分為單純性、復雜性及非典型增生，根據2014 年世界衛生組織（WHO）制訂的分類標準，分為子宮內膜增生不伴非典型增生（EH）和子宮內膜非典型增生（AH）或子宮內膜上皮內瘤變（EIN）［2-3］。與增殖期內膜相比，EH 患者腺體出現過度增殖，腺體體積和形態不規則，腺體與間質的比例增高，但缺乏細胞異形性，這類子宮內膜癌的年發生率為2.6%［4］。AH或EIN 患者病變具有明顯的腺體擁擠現象，常呈背靠背，并伴有間質稀少和細胞異形性，這類子宮內膜癌的年發生率為8.2%［4］。從子宮內膜單純性增生到AH，再轉變為高分化子宮內膜癌，是一個連續的病理變化過程，而AH是子宮內膜癌的癌前病變。

2 診斷

2.1 影像學檢查

經陰道超聲（TVS）檢查簡單、無創，靈敏性較高，篩查效果良好。SLADKEVICIUS 等［5］提出絕經后出血女性子宮內膜厚度不低于4.5 mm 時，結合子宮內膜厚度、異常子宮內膜回聲、多普勒血流信號等超聲參數，檢出子宮內膜癌的敏感性為81%，特異性為84%。對于肥胖、合并肌瘤、子宮腺肌病、既往子宮手術等可能影響子宮內膜的評估，對于某些罕見的子宮內膜癌，子宮內膜厚度可低于3 mm，可能存在檢查缺陷［6］。

核磁共振成像（MRI）較B 型超聲檢查能更好地評估病變的范圍及浸潤深度。肌層浸潤與AH 患者發生子宮內膜癌的風險增加有關［7］，AH 同時合并癌癥的風險較高，治療前可使用MRI 排除子宮肌層浸潤或遠處轉移。NATARAJAN 等［8］的研究發現，MRI 能以良好的敏感性識別惡性變化，提示MRI 評估對于接受保守治療患者的管理及識別惡性轉化方面具有潛在價值。

2.2 病理學檢查

子宮內膜病理學檢查是子宮內膜增生診斷的金標準，有效獲取標本的方法對于提高診斷的準確性，減少漏診、誤診具有重要意義。臨床常用方法包括單純診斷性刮宮和宮腔鏡下診斷性刮宮，宮腔鏡下診斷性刮宮可識別局部病變，并對病變行定位活檢，優于單純診斷性刮宮［9］；但宮腔鏡檢查對于一些未出現宮腔占位性病變的病例存在缺陷，易漏診。

窄帶成像（NBI）內鏡作為新的內鏡成像技術，廣泛用于胃腸內鏡領域，有助于改善病變的定性診斷和檢測。目前，NBI 內鏡在婦科領域的應用很少。KISU 等［10］首次將NBI 內鏡用于評估子宮內膜病變，NBI 內鏡檢查可提高檢測AH 或子宮內膜癌的敏感性。NBI 內鏡能清晰地觀察黏膜表面及深部微血管形態，減少低危型子宮內膜病變的漏診，提高高危型子宮內膜病變診斷的準確性［11］。NBI 內鏡在子宮內膜微小病灶的早期發現與診斷、細微結構觀察與組織學結果預測、病灶靶向活檢中具有潛在的臨床價值。

5 - 氨基乙酰丙酸（5 - ALA）是一種光動力藥物，可在腫瘤中積聚，并在光照射下發出熒光，可用于膀胱癌、消化道腫瘤、肺癌等惡性腫瘤的光動力診斷（PDD）。MATOBA 等［12］報道了通過常規宮腔鏡檢查未發現病灶，但通過宮腔鏡5-ALA-PDD 檢查發現子宮內膜微小病灶并成功切除，隨后確診為不典型增生的病例。MATOBA 等［13］進一步證實了宮腔鏡5-ALA -PDD 具有較高的敏感性和病變可識別性，提示宮腔鏡5-ALAPDD可能有助于診斷子宮內膜微小病變。

TVS檢查和宮腔鏡下診斷性刮宮是臨床最常用的檢查方式，目前尚無足夠的證據支持MRI，NBI，5-ALAPDD 等作為子宮內膜增生的常規檢查手段，期待在未來的研究中能進一步證實其臨床價值。

3 治療藥物

3.1 口服孕激素

口服孕激素用于子宮內膜增生的治療已有近50年的歷史，由EICHNER 等［14］于1971 年首次報道。口服孕激素治療子宮內膜增生的主要機制為子宮內膜含有大量雌激素、孕激素受體，孕激素可抑制雌激素受體表達，并促進其降解，雌激素受體含量下降，使雌激素發揮效應的途徑受阻。一項長達20年的觀察性研究發現，EH進展為子宮內膜癌的風險小于5%，且多數病例在隨訪期間會自發消退［15］。對于無癥狀或存在明確可逆危險因素（如肥胖和激素替代治療）的EH，去除危險因素后，可僅行觀察和隨訪，確保內膜逆轉［16］。對于長期存在異常子宮出血、無排卵、肥胖、外源性雌激素使用等高風險患者，癌變風險會增加，建議行孕激素治療，達到糾正異常子宮出血、逆轉子宮內膜及預防內膜癌變的目的［17］。與單獨觀察相比，孕激素治療具有更高的疾病消退率，適用于單獨觀察后病變持續存在或進展和有異常子宮出血癥狀的患者。目前，常用藥物有醋酸甲羥孕酮（MPA）、醋酸甲地孕酮（MA）、黃體酮、炔諾酮、地屈孕酮等，治療方案包括周期治療及連續治療，對于兩者的優劣尚無絕對定論。EMARH 等［18］的研究顯示，EH 患者連續用藥（MPA 15 mg/ d，治療6 個月）的內膜逆轉率為82.50%（33/ 40），周期用藥（MPA 15 mg/ d，12 d/月，治療6個月）的內膜逆轉率為90.00%（36/40），組間比較無顯著差異（P＞0.05）；但連續用藥發生惡心、痤瘡、月經改變等不良反應概率增加，差異顯著（P＜0.05）。另一項多中心隨機對照試驗顯示，EH 患者連續用藥（MPA 10 mg/ d，治療6個月）的內膜逆轉率為95.83%（46/48），周期用藥（MPA 10 mg/d，10 d/月，治療6 個月）的內膜逆轉率為69.23%（36/52），組間差異顯著（P＜0.05）；兩組不良反應發生率比較無顯著差異（P＞0.05）［19］。與周期性治療相比，已有研究更推薦連續性治療［16，20］，以提高疾病緩解率，提示2 種治療方案的內膜逆轉率及不良反應發生率的差異可能與用藥劑量和時間相關，最佳劑量與用藥時間仍需進一步研究。

AH 或EIN 同時合并子宮內膜癌的風險高達32.6%［4］，推薦AH 患者在完成生育后首選全子宮切除術。對于要求保留生育功能或存在明確手術禁忌的患者可選擇口服孕激素，常用方案包括MA 160～320 mg/d或MPA 250～500 mg/d。TAMAUCHI等［21］的研究顯示，AH 患者口服MPA 600 mg/ d，26 周后完全緩解率可達93%，但復發率高達50%，復發后再次MPA 治療仍可獲得92%的完全緩解率。可見，初始治療使用孕激素效果良好的患者，復發后再次使用孕激素治療仍有較高的安全性。AH 具有較高的復發率且與隨訪時間相關，AH/EIN 隨訪4年的累積癌變風險為8%，隨訪9年時增至12.4%，隨訪19 年時高達27.5%［15］。AH 復發風險隨時間的推移而不斷升高，患者生育力持續降低，建議保守治療達到完全緩解的患者盡快完成妊娠，并建議積極輔助生殖助孕。一項隨訪15年的觀察性研究發現，使用孕激素治療獲得完全緩解后實施的AH 和早期子宮內膜癌患者獲得活產兒的機會是未接受輔助生殖助孕者的5.9倍［22］。AH或EIN需使用大劑量孕激素治療，治療期間需密切監測子宮內膜逆轉情況及不良反應。

口服孕激素治療子宮內膜增生的臨床價值已得到證實，但在用藥種類、劑量、方案等方面還未形成規范。常根據患者治療后的反應和醫師的臨床經驗選擇治療方案，治療方案的進一步優化和標準化可能會提高療效。長期使用口服孕激素引起的激素相關不良反應（胃腸道反應、肝腎功能損害、體質量增加、血栓形成、乳腺病變風險增加等）影響患者的治療依從性，限制其總體療效，不利于疾病的長期管理。

3.2 左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）

LNG - IUS 在治療子宮內膜異位癥、月經過多、痛經、避孕等方面已取得顯著療效，越來越多的報道肯定了其在子宮內膜增生治療中的價值。LNG-IUS 為含總量52 mg左炔諾孕酮的T型宮內節育器，在宮腔內以20μg/d的速率恒定釋放，作用可維持5 年，藥物直接作用于宮腔局部，可下調子宮內膜雌激素、孕激素受體，降低子宮內膜對雌激素的敏感性，起到抑制子宮內膜增生的作用。有研究顯示，短期內（3～6 個月）使用LNG - IUS比口服孕激素的療效更好，口服孕激素治療EH 的內膜逆轉率為72%，LNG - IUS 治療EH 的內膜逆轉率為85%～92%，且LNG-IUS與更低的子宮切除率、激素相關不良反應及更高的患者滿意度相關［23］。這可能與LNG-IUS 治療子宮內膜局部LNG 濃度較高有關，相較于口服給藥對子宮內膜的作用更強。CAMPO 等［24］的研究結果顯示，LNG - IUS 治療EH 的完全緩解率為100.0%，顯著高于口服孕激素的58.8%（P＜0.01）。LNG-IUS 治療效果肯定且全身副作用較少，目前的研究支持LNG-IUS 作為治療EH 的首選藥物。LNG-IUS常作為口服孕激素治療子宮內膜達到完全緩解后的維持治療藥物。一項單臂前瞻性臨床研究發現，LNG-IUS 治療復雜性AH 的有效率高達90.6%［25］，但目前缺乏大型隨機對照試驗。一項較大的隨機對照試驗中，19 例AH患者的亞組，LNG-IUS 組和口服孕激素組的內膜逆轉率分別為100.00%（6/ 6）和76.92%（10/ 13）［26］，但樣本量較小，沒有足夠的證據得出兩組間有效性存在顯著差異的結論。對于非肥胖女性LNG-IUS 治療子宮內膜增生的完全緩解率高于周期性MPA，但對于肥胖女性未見顯著差異［27］。一項隨訪時間大于5 年的隊列研究顯示，復雜性子宮內膜增生經常復發，與口服孕激素（30.3%）相比，使用LNG - IUS（13.7%）治療的婦女復發率較低［28］。LNG -IUS 局部作用于子宮內膜，對全身的副反應小，作用可持續5 年，有利于提高患者的治療依從性，對于子宮內膜增生的長期管理及降低復發率具有一定優勢，但它是侵入性的，并非所有患者都能接受，且有較高的陰道點滴出血發生率，影響患者的生活質量。因此，有必要進行更大規模的研究，包括至少5年隨訪的隨機對照試驗，評估其長期療效及安全性，并納入包括生活質量和治療滿意度等更全面的研究。

3.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）

GnRH-a是人工合成促性腺激素釋放激素（GnRH）的衍生物，可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，減少雌激素分泌，也可通過與GnRH 特異性受體結合，競爭性地抑制垂體和卵巢功能，抑制子宮內膜增生［29］。目前，臨床常用藥物包括醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。對于孕激素治療失敗的AH 或子宮內膜癌患者，給予以GnRH-a 為基礎的聯合治療仍有較好的療效及妊娠結局，其完全緩解率可達92%，可作為孕激素治療的替代方案［30］。另有報道，基于GnRH - a 的聯合方案在治療肥胖AH 或子宮內膜癌患者時，與接受高劑量口服孕激素的聯合方案相比，具有更長的無進展生存期，可能是肥胖患者的最佳選擇［31］，但作為回顧性研究，且受樣本量的影響，結論具有一定局限性。GnRH-a 治療后引起潮熱、盜汗、骨質疏松等低雌激素癥狀明顯，可能影響患者的依從性及療效，仍需設計良好的隨機對照試驗進一步研究其優勢，確定最佳治療方法。

3.4 其他

二甲雙胍：二甲雙胍為治療2 型糖尿病的一線藥物，通過抑制細胞增殖和腫瘤生長而具有抗癌活性，可降低糖尿病患者的癌癥發生風險［32］。一項安慰劑對照臨床試驗發現，EH 患者予以孕激素聯合二甲雙胍治療3 個月后的完全緩解率顯著高于單用孕激素（93.1%比70.4%，P＜0.05）［33］。另一項隨機對照試驗發現，在AH患者中二甲雙胍聯合孕激素治療與單用孕激素相比具有更高的早期完全緩解率，且發現二甲雙胍對于非糖尿病患者也有較好的治療效果［34］。MITSUHASHI 等［35］進行的Ⅱ期臨床試驗表明，孕激素聯合二甲雙胍治療不僅可改善患者的代謝狀態，還可顯著降低AH 復發率，改善長期腫瘤預后。但研究樣本量較小，二甲雙胍在逆轉子宮內膜、降低癌變率及子宮切除率方面的價值仍不確定，還需進一步探索。目前，多個采用孕激素和二甲雙胍作為AH 和子宮內膜癌保留生育能力治療的臨床試驗正在進行，二甲雙胍聯合孕激素治療的臨床優勢有望得到證實。

地諾孕素（DNG）：是第4 代人工合成孕激素，具有更高的孕激素活性及抗雄激素活性，在日本、歐洲等國家和地區已廣泛用于子宮內膜異位癥的治療。DNG 通過抑制新生血管形成、細胞周期蛋白D1 和E1 表達、前列腺素E2合成酶（在癌組織中大量發現）生成等作用機制，對子宮內膜發揮強烈的抗增殖作用［36］。UYSAL等［37］比較了DNG、MPA、微粒化黃體酮治療120 例EH患者的療效，完全緩解率分別為96.9%，88.5%，93.5%，組間比較無顯著差異（P＞0.05）。該研究樣本量較小，且隨訪時間較短，最終未得出何種孕激素療效更好的結論。DNG 作為耐受性良好的新型孕激素，有望成為子宮內膜增生的長期治療藥物。

染料木黃酮：是一種植物雌激素，由PERKIN 和NEWBURY 于1899 年在豆科植物中首次發現，含有雌激素的活性基團二酚羥基，具有類雌激素活性，可競爭性抑制內源性雌激素，抑制子宮內膜生長［38］。BITTO等［39］評估了染料木黃酮在治療子宮內膜增生中的作用，結果染料木黃酮（54 mg/ d）與周期性使用炔諾酮（10 mg/ d，月經周期第16～25天）治療6個月時的療效相當，且不良反應更少。染料木黃酮有助于預防多種疾病，如肥胖、代謝綜合征、癌癥等，且在日常食物中含量豐富，是較有前途的選擇性治療藥物，但植物雌激素補充對于子宮內膜增生長期治療的安全性尚需進一步研究。

芳香化酶抑制劑：子宮內膜增生癥的發生與過多的雌激素相關。芳香化酶抑制劑可抑制體內雄激素向雌激素轉化，降低雌激素水平，對子宮內膜增生有一定抑制作用，廣泛用于某些雌激素依賴性婦科疾病（如子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥等）的治療。一項隨機對照臨床試驗發現，來曲唑與孕激素治療單純性子宮內膜增生的療效相似，但來曲唑副作用比孕激素更少［40］。芳香化酶抑制劑治療子宮內膜增生的研究尚少，還需進一步研究其優勢。

4 小結

隨著對子宮內膜增生研究的深入，其診治方式不斷更新，新型的診斷技術可能有助于提高診斷的準確性，有待進一步證實其臨床價值。對于希望保留生育功能的患者，孕激素治療（包括口服孕激素和LNG-IUS）和嚴格的隨訪是一種相對安全的選擇，對降低癌變風險、保留生育功能及提高生活質量具有重要意義；但一些患者疾病持續或進展的風險很高，故治療方案必須個體化。目前，尚缺乏大樣本前瞻性隨機對照研究，對于治療方案的選擇、內膜逆轉的后續治療、復發的再治療、妊娠的實現等相關問題未形成規范，實施個體化治療方案是亟待解決的問題。某些新藥多為小樣本研究，且具體作用機制尚不明確，仍需深入探討其臨床療效和安全性。隨著子宮內膜增生發病率的升高、發病年齡的年輕化及精準醫療的推進，需要更可靠的檢查手段、更安全、有效的藥物及更加規范的治療方案為患者提供最佳的治療選擇。