Bcl-2抑制劑Venetoclax治療老年急性髓系白血病的研究進展

于朱若涵 裴仁治,2

1 寧波大學醫學院,浙江省寧波市 315211； 2 寧波大學附屬人民醫院血液科

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是成人最常見的急性白血病，老年(>60歲)患者約占70%[1]。標準治療方法包括誘導化療、鞏固化療、同種異體干細胞移植[2]。老年患者由于年齡大，并存疾病和不良基因組特征的發生率高，通常不適合標準化療或對標準化療不敏感，故而接受強度較低的治療方案，包括去甲基化藥物(阿扎胞苷等)和小劑量阿糖胞苷(LDAC)，治療后的完全緩解率(CR)率僅約20%，5年總生存率(OS)<10%[3]。因此，老年AML患者需尋求新的有效且耐受良好的化療方案。

隨著對AML研究的深入，發現越來越多的靶點可影響AML的生物學進程。在各種靶向AML的治療中，直接刺激白血病細胞線粒體凋亡途徑是一種新的治療策略。該通路受B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因蛋白家族調控，據報道，大多數AML干細胞表達異常高水平的Bcl-2蛋白，并且Bcl-2的高表達與AML患者的CR率降低和總OS縮短有關，也被證實與AML細胞的化療耐藥相關[4]。因此，抑制Bcl-2家族蛋白的表達可以抑制腫瘤的發生、發展和耐藥。Venetoclax是首個獲批的Bcl-2抑制劑，也是首個獲批的以蛋白質—蛋白質相互作用為靶點的小分子藥物。本文就Bcl-2抑制劑Venetoclax治療老年AML的研究進展做一綜述。

1 Bcl-2抑制劑Venetoclax

Venetoclax是艾伯維公司和羅氏基因泰克公司合作研發的一種選擇性的Bcl-2抑制劑，通過直接與Bcl-2蛋白結合，取代BIM等促凋亡蛋白，觸發線粒體外膜通透性和半胱天冬酶等激活，幫助恢復細胞凋亡過程。基礎研究表明，Venetoclax聯合去甲基化藥物(Hypomethylating agents，HMAs)通過干擾能量代謝的驅動消除AML干細胞。在老年初治患者中達到深度且持久的治療反應，且HMAs通過下調髓細胞白血病1(MCL-1)和誘導前體蛋白NOXA和PUMA的表達，協同抑制促存活蛋白MCL-1和Bcl-XL，可增加白血病細胞對Bcl-2的依賴性[4]。

2 Venetoclax在老年AML的應用進展

2.1 Venetoclax單藥治療 2016年一項Venetoclax單藥Ⅱ期臨床試驗共32例患者，其中30例為難治復發AML患者，2例初發不適合強烈化療的患者，中位年齡71歲，7q-和復雜核型患者分別有10例，結果顯示總CR/CRi(CR with incomplete biood count recovery，CRi)率僅為19%，另有19%患者達到部分緩解(Partia remession，PR)。值得一提的是，伴有IDH1/2突變的患者獲得了比較好的療效，CR/CRi率為33%。長期療效顯示，中位無進展生存期(PFS)為2.3個月，中位OS為4.7個月[5]。由此可見，Venetoclax單藥治療AML的療效有限，因此有必要探討聯合用藥治療AML的可能性。

2.2 Venetoclax聯合HMAs或LDAC 2019年一項多中心的Ⅰb期臨床試驗納入145例不適合化療的初治AML患者，其中原發109例，繼發36例，中位年齡74歲(65～86歲)，49%患者具有不良預后的分子生物學特征。結果顯示Venetoclax聯合HMAs治療的總CR/CRi率達67%，中位OS為17.5個月；高危患者和年齡≥75歲患者CR/CRi率分別為60%、65%；伴有NPM1、 FLT3和IDH1/2突變患者CR/CRi率分別是91%、72%和71%，而伴有TP53突變患者CR/CRi率只有47%；伴有IDH1/2和NPM1中位緩解持續時間沒有到達，FLT3突變患者中位緩解時間為11個月，TP53突變患者則更短，只有5.6個月[6]。VIALE-A研究是一項Ⅲ期臨床試驗，共納入431例初治AML患者，與對照組(安慰劑+阿扎胞苷)相比，試驗組(Venetoclax+阿扎胞苷)中位OS時間延長5.1個月(14.7個月比9.6個月)；在原發性AML患者中，實驗組的中位OS較對照組延長了4.5個月，而繼發性AML患者實驗組的中位OS較對照組延長了5.8個月，實驗組總CR/CRi率為36.7%，明顯高于對照組(17.9%)，在IDH1/2突變患者中，實驗組的CR/CRi為75.4%，對照組為10.7%[7]。

一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗評估了Venetoclax聯合LDAC治療不適合化療的初發老年AML患者的療效，共納入82例患者，中位年齡74歲,49%患者為繼發AML，29%患者之前接受了HMAs治療，32%患者具有不良預后的分子生物學特征。結果顯示總CR/CRi率達54%，中位緩解持續時間8.1個月，中位OS為10.1個月，1年OS為27%。之前未接受HMAs治療患者CR/CRi率達62%，中位持續緩解時間14.8個月，中位OS為13.5個月。原發AML患者療效優于繼發患者，CR/CRi率分別是71%和35%，中位OS分別是11.6和8.1個月。伴有NPM1和IDH1/2突變患者獲得了最佳療效，CR/CRi率分別是89%和72%，而伴有TP53和FLT3突變患者CR/CRi率分別只有30%和44%[8]，后續的一項Ⅲ期臨床研究，將211例患者按2∶1的比例隨機分為試驗組(Venetoclax+LDAC)與對照組(安慰劑+LDAC)，實驗組較對照組死亡風險降低了25%，中位OS分別為7.2個月及4.1個月，CR/CRi率分別為48%、13%，中位EFS分別為4.7個月、2.0個月，伴有IDH1/2突變患者的CR/CRi可達57%，但導致兩組停藥的不良事件發生率(24%、25%)以及Ⅲ級以上的非血液學不良事件發生率幾乎相同[9]。這些研究提供了療效和安全性的長期結果，因此，Venetoclax聯合HMAs或者LDAC治療可能改善患者的OS，提高緩解率。

目前，Venetoclax聯合HMAs或者LDAC治療難治復發AML的臨床研究多為回顧性分析，Aldoss回顧性分析了33例難治復發AML患者，總有效率64%，CR/CRi率為51%。1年OS為53%，原發和治療相關AML的CR/CRi分別是61%和60%，明顯高于繼發AML患者的0%(P=0.067)。分子生物學預后良好的3例患者均獲得CR/CRi，而中危和高危組患者分別是64%和39%。伴有IDH1/2突變、FLT3突變和TP53突變的CR/CRi分別為67%、44%和67%[10]。Yuwen等對40例難治復發AML患者進行回顧性分析，總體有效率(ORR)為50%，中位OS為6.6個月，NPM1突變患者的ORR可達到100%，TP53、DNMT3A、NRAS、SETBP1和FLT3-ITD這些突變患者的中位OS<4個月，最常見的不良反應是發熱性中性粒細胞減少(67.5%)[11]。根據上述研究，筆者推測Venetoclax聯合HMAs在復發難治AML中療效仍待進一步探究。

2.3 Venetoclax聯合標準誘導化療 Venetoclax聯合強化化療的療效及耐受性尚不清楚， CAVEAT試驗共納入44例初治老年AML患者，其中41%患者為繼發AML，38%曾經接受過HMAs治療，治療方案中Venetoclax劑量為50～600mg/d×14d(前7d劑量爬坡)聯合IA方案，獲得CR患者鞏固4個療程。結果顯示總CR/CRi率達71%，初發AML以及NPM1、RUNX1、RAS和IDH突變患者的CR/CRi均>80%，而先前接受過HMAs治療、具有不良細胞遺傳學、繼發性和TP53突變患者的CR/CRi均<50%，與復發相關的分子因素則需要進一步研究[12]。

2.4 Venetoclax聯合allo-HSCT allo-HSCT是唯一可能治愈的AML方法，在上述Venetoclax與HMAs或LDAC聯合治療的Ⅰb/Ⅱ期試驗中，10%的患者能夠接受allo-HSCT，這表明相當一部分患者在診斷時可能被認為“不適合”，在進行有效且可耐受的治療作出反應后可能會改善這種情況，并能夠接受移植，且其中近40%的移植患者病情緩解時間超過2年。

Pratz等報告了31例以Venetoclax為基礎的聯合治療后行allo-HSCT治療的AML患者，1年OS可達68%，其中55%患者在移植后1年仍處于緩解狀態，近40%的患者有持續緩解期(≥2年)[13]，這表明，即使是在被認為不適合標準誘導化療的患者中，以Venetoclax為基礎的聯合治療也可作為一種橋接方案使更多患者接受治療性allo-HSCT。

移植后AML復發仍然是一個主要的治療挑戰，關于以VEN為基礎的聯合療法作為allo-HSCT后挽救治療的安全性和有效性的資料很少。一項回顧性納入 21例接受allo-HSCT治療后復發并接受Venetoclax治療的患者，中位年齡為64.5歲，從allo-HSCT到復發的時間為5.7個月，在19名接受療效評估的患者中，中位OS為7.8個月，ORR僅約42.1%[14]。盡管allo-HSCT后AML復發的預后極差，但以Venetoclax為基礎的治療可能為一種有效的治療方法。

2.5 Venetoclax聯合其他療法 由于靶向療法在AML治療中的突出地位，未來我們可以嘗試將Venetoclax與FLT3、IDH1/2和其他臨床開發中的靶向抑制劑聯合使用，可能還可與單核細胞特異性免疫療法(抗體療法、CAR-T細胞等)、抑制單核細胞特異性信號通路的抑制劑以及針對單核細胞代謝依賴性的療法等聯合使用[15]。

3 總結與展望

Bcl-2抑制劑Venetoclax在治療老年AML的過程中已經取得明顯的療效，更多的老年患者可以實現有意義的疾病控制，從形式上講，某些聯合應用可能有助于改善整體的療效，但仍有諸多問題亟待解決，Venetoclax耐藥、Venetoclax聯合FLT3等分子靶向藥物治療的療效、移植后患者Venetoclax維持治療的可行性、國內Venetoclax聯合化療治療老年AML的真實療效等，今后應在發揮自身優勢的情況下，探究Venetoclax與其他治療方案可能的聯合使用策略，在最大限度減少治療毒副作用的同時，更好治療AML并預防復發。