桃紅四物湯治療婦科疾病的藥理作用與臨床應用進展

陳文靜，李偉莉

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

桃紅四物湯作為《古代經典名方目錄(第一批)》公布的100首經典名方之一[1]，由桃仁、紅花、白芍、當歸、生地黃、川芎組成，具有活血祛瘀、養血調經之功，臨床廣泛用于婦科疾病、內科疾病、骨傷科疾病及皮膚科疾病等[2-3]。目前有關桃紅四物湯的研究主要集中在現代臨床應用、實驗研究及化學成分等[4-6]方面，尚無系統性總結該方在婦科疾病研究進展的文獻，現就近年來桃紅四物湯在婦科疾病方面的實驗研究及臨床應用進行綜述。

1 桃紅四物湯來源

四物湯首載于唐代藺道人《仙授理傷續斷秘方》，至宋代《太平惠民和劑局方》始將四物湯衍化成治療婦科疾患的專方，用以補血活血調經。桃紅四物湯最早以加味四物湯載于元代王好古所著的《醫壘元戎》，轉引于明代徐彥純《玉機微義》。清代吳謙《醫宗金鑒·調經門》記載：“若血多有塊，色紫稠黏，乃內有瘀血，用四物湯加桃仁、紅花破之，名桃紅四物湯。”[7]但對于桃仁和紅花的處方用量記載不詳細。清代柴得華《婦科冰鑒》記載：“月經按月而至，是為常候，或前或后，謂之愆期……血多有塊，色紫稠黏者，有瘀停也，桃紅四物湯隨其流以逐之。處方：生地三錢(酒洗)，當歸四錢(酒洗)，白芍錢五分(酒炒)，川芎一錢，桃仁十四粒(去皮尖研泥)，紅花一錢(酒洗)。水煎溫服?！盵8]根據《中國科學技術史·度量衡卷》及文獻對歷代劑量研究，桃紅四物湯換算后劑量[1]為酒洗紅花3.73 g，桃仁3.78 g，當歸14.92 g，白芍5.60 g，生地黃11.19 g，川芎3.73 g。

2 藥理作用

2.1 調經止痛 動物實驗[5]表明，桃紅四物湯有顯著的鎮痛作用，能顯著延長大鼠或小鼠扭體潛伏期，抑制扭體反應。劉立等[9]研究發現，桃紅四物湯可顯著改善血瘀型原發性痛經癥狀，推測芍藥苷、阿魏酸、芍藥內酯苷、洋川芎內酯H及洋川芎內酯I可能是其物質基礎。王升菊等[10]分析結果顯示，藥物—化合物—靶點網絡中包含槲皮素、山柰酚、木犀草素、楊梅酮、阿魏酸等36個化合物以及環加氧酶2、環加氧酶1、胃蛋白酶原1和2的比值、重組人過氧化物酶體增殖物激活受體等99個靶點，主要涉及炎癥免疫調節、激素調節、中樞鎮痛及平滑肌痙攣等信號通路。分子對接顯示主要活性成分與靶點均能自發結合。

2.2 促進血管生成和產后子宮修復 張琪等[11]研究發現，桃紅四物湯促進產后血瘀大鼠子宮修復，其機制可能與調節子宮血管舒縮功能及促進子宮血管新生有關。韓嵐等[12]研究發現，桃紅四物湯通過調節PI3K/Akt信號通路，促進內皮型一氧化氮合酶的活化，促進一氧化氮、血管內皮生長因子生成。桃紅四物湯能顯著縮短不完全流產大鼠子宮出血的持續時間和數量，同時促進子宮內膜修復，顯著上調雌二醇(estradiol，E2)水平和雌激素受體α表達[13]。桃紅四物湯可減少細胞外基質沉積和子宮纖維化，保護藥物流產子宮內膜，這些效應可能是通過增加基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、減少基質金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1)和(或)改變MMP-9與TIMP-1之比來實現的[14]。桃紅四物湯有明顯的促進不完全流產早孕大鼠子宮血管新生作用，這可能與調節血清中促血管生成素1、促血管生成素2及子宮組織中酪氨酸激酶受體的表達相關[15]。

2.3 調節內分泌,促進卵巢發育 寒凝血瘀是婦科疾病的常見病機，生殖器官血液供應與卵泡發育和性激素水平密切相關。成秀梅等[16]研究發現，桃紅四物湯可改善寒凝血瘀大鼠生殖器官血液供應，促進卵巢發育，促使卵巢組織形態學恢復正常，升高血清E2、孕激素 (progesterone,P)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。進一步研究發現桃紅四物湯能明顯縮短寒凝血瘀大鼠動情周期，升高血清E2、P、睪酮水平，降低卵巢組織勻漿內皮素-1、血管緊張素Ⅱ活性，升高一氧化氮、降鈣素基因相關肽活性[17]。矯琰慶等[18]研究顯示，桃紅四物湯可有效地降低大鼠子宮出血量，減少子宮出血時間，調控性激素水平，改善MMP-9以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達。劉立[19]發現，機體雌激素濃度較低時，桃紅四物湯具有一定的雌激素樣作用；而機體雌激素濃度較高時，其競爭結合雌激素受體，在一定程度上拮抗雌激素誘導的子宮質量增加效應。

2.4 降低血液黏度，抑制血小板聚集，抗血栓形成 桃紅四物湯對不同的血瘀模型均有顯著的改善作用。Zhang等[20]研究發現，桃紅四物湯能顯著降低全血黏度和血漿黏度，延長部分凝血活酶時間和凝血酶原時間，增加凝血酶時間，降低纖維蛋白原含量。劉立等[21]研究桃紅四物湯各提取部位對體外二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導血小板聚集及凝血酶活性的影響，發現醇沉部位、醇沉上清液部位及20%～30%醇洗脫部位顯著抑制ADP誘導的血小板聚集；醇沉上清液部位、水不溶部位及40%～70%醇洗脫部位顯著抑制凝血酶活性。

3 臨床應用

3.1 痛經 痛經的主要病機為氣血運行不暢、沖任失調。Miao等[22]觀察電針及電針配合桃紅四物湯治療原發性痛經的療效，結果表明桃紅四物湯加電針組在治療后即刻和治療后3個月緩解痛經的效果優于布洛芬對照組，治療12個月后，桃紅四物湯加電針組療效優于電針組。郭媛媛等[23]系統評價桃紅四物湯治療原發性痛經的療效和安全性，結果顯示桃紅四物湯(單用或配合其他療法)與常規療法(解熱鎮痛藥、針刺、艾灸等)的療效比較，臨床總有效率高于其他療法[OR=6.65，95% CI(4.97，8.89)]，且不良事件發生率較低。

3.2 子宮腺肌病 廖雁飛等[24]用桃紅四物湯治療子宮腺肌病痛經，有效率高于布洛芬緩釋膠囊，多數患者疼痛減輕，月經不調現象消失，子宮大小恢復正常。陳俞儒等[25]研究表明，桃紅四物湯聯合左炔諾孕酮治療子宮腺肌病痛經的療效優于單獨使用桃紅四物湯或左炔諾孕酮。

3.3 子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥主要病機為瘀血阻滯，以活血化瘀為治療原則。肖海霞[26]采用桃紅四物湯聯合米非司酮治療子宮內膜異位癥，取得顯著療效，桃紅四物湯能夠調節激素平衡，降低機體炎癥反應。蔣瓊[27]將144例子宮內膜異位癥患者隨機分為米非司酮組與加用桃紅四物湯組，結果顯示加用桃紅四物湯組總有效率明顯高于米非司酮組(94.44%vs76.39%)，治療后兩組相關炎癥因子、FSH、E2、糖類抗原125(carbohydrate antigen, CA125)水平均明顯降低，而P水平明顯升高，生存質量評分明顯升高，且加用桃紅四物湯組較米非司酮組更為顯著。

3.4 月經失調 月經失調常由于臟腑功能失常，氣血失調所致。王東輝[28]研究發現，加用桃紅四物湯組總有效率高于常規治療的對照組(94.29%vs77.14%)。周偉彩等[29]將100例月經不調患者分為觀察組和對照組各50例，觀察組采用桃紅四物湯聯合屈螺酮炔雌醇片治療，對照組僅給予優思明，結果觀察組總有效率高于對照組(90%vs60%)。

3.5 月經失調伴黃褐斑 月經失調的患者多伴有黃褐斑，二者相互聯系，相互影響。鄒婕凡等[30]將月經失調伴黃褐斑患者96例隨機分為常規護理組和桃紅四物湯組，治療后兩組患者的黃褐斑均有所改善，桃紅四物湯組明顯優于常規護理組，治療后桃紅四物湯組的E2低于常規護理組，LH高于常規護理組。薈萃分析結果顯示，桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調的有效率與常規治療比較，差異有統計學意義[31]。

3.6 慢性盆腔炎 瘀血阻遏是慢性盆腔炎發病的根本病機，治療上以活血化瘀、行氣止痛為主。李娟等[32]將56例慢性盆腔炎患者隨機分為坤婦康膠囊組和桃紅四物湯組，連續治療30 d，治療后桃紅四物湯組患者血清炎癥因子顯著低于坤婦康膠囊組，毛細血管管徑、血流灌注及血管清晰度均顯著優于坤婦康膠囊組。尹克春等[33]將130例盆腔炎后遺癥患者隨機分為A組(莫西沙星片)和B組(加用桃紅四物湯)，治療15 d。結果B組總有效率高于A組(90.77%vs69.23%)，治療后白細胞介素-6(interlukekin 6, IL-6)、IL-10、C反應蛋白、低切全血黏度、高切全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原均明顯下降，B組各指標下降更顯著。

3.7 產后組織殘留 史萍萍等[34]研究表明，米非司酮聯合桃紅四物湯治療產后組織殘留療效顯著，可明顯緩解產后腹痛及縮短產后陰道流血時間。明霞等[35]采用米非司酮聯合桃紅四物湯治療69例產后胎盤殘留患者，總有效率高于米非司酮組(97.1%vs84.1%)，胎盤殘留面積、人絨毛膜促性腺激素水平、血性惡露持續時間、子宮收縮期體積、活性氧簇均低于米非司酮組，而超氧化物歧化酶、過氧化氫酶高于米非司酮組。

3.8 子宮肌瘤 李少云[36]以米非司酮為對照組，觀察組在對照組基礎上服用桃紅四物湯，結果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組(95.24%vs78.57%)，兩組患者肌瘤體積均減小，E2、LH、FSH、P水平均降低，但觀察組優于對照組。陳敏[37]采用桃紅四物湯加味治療氣滯血瘀子宮肌瘤(直徑≤5 cm)80例，總有效率為96.0%。

4 展望

桃紅四物湯攻補兼施，既補血養血，又祛除瘀血，被歷代醫家推崇為調經之要方，廣泛治療由血瘀證引起的婦科各種病證。近10年來桃紅四物湯在基礎研究方面有了較大的進展，初步明確了其有效物質基礎、治療婦科疾病的藥理學基礎和分子機制。而對桃紅四物湯的物質基礎與生物效應的相關性及其與基本方四物湯之間的共性和個性規律研究報道較少，因此有必要對桃紅四物湯的科學內涵進行深入的研究、探索、挖掘。

桃紅四物湯在婦科應用日益廣泛，且取得了較好的療效，相關臨床研究報道較多，但還存在以下問題。①大多數臨床研究采用桃紅四物湯隨癥加減，藥物組成和劑量差異較大，且同時聯合使用西藥或者其他治療措施，而針對桃紅四物湯原方的研究較少。②研究對象的入選標準不夠嚴格規范，且無排除標準。③觀察指標以臨床療效為主，極少涉及不良反應的研究。④現有文獻報道中幾乎沒有脫落病例，這點不合乎常理。以上這些問題可能導致無法判斷臨床療效與桃紅四物湯之間的相關性。中醫藥臨床療效的科學證據是中醫藥傳承創新發展的基礎，也是當前迫切需要突破的技術瓶頸。因此，應充分利用國內外新技術，參考桃紅四物湯經典名方信息，進一步加強桃紅四物湯原方及質量標準研究，設計嚴謹科學的實驗，精準地檢測實驗指標，系統地評價療效，用科學研究數據證明桃紅四物湯治療婦科疾病的優勢和價值，用高質量證據支撐中醫藥發展。