黃連單用及配伍環境下小檗堿藥代動力學及提高其生物利用度研究進展

吳修紅，李瑤瑤，張具斌，劉婷婷，馬艷春

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

中藥黃連中最具有代表性且含量最高的化學成分當屬小檗堿(berberine，BBR)，是一種異喹啉類生物堿，可達黃連中生物堿含量的5%～8%[1]，在我國擁有悠久的藥用歷史。黃連素是小檗堿的鹽酸鹽形式，常作為片劑使用。小檗堿有多種不同的藥理作用，包括抗病原微生物、抗腫瘤、抗炎等[2]。多年來，小檗堿成分在用于腸道感染性疾病的治療中具有顯著療效。近年來更深入的研究發現，其在心血管疾病[3]、糖尿病[4]等疾病中也具有良好的臨床療效。但由于其口服生物利用度較差，更好的發揮其藥效面臨著相當大的挑戰。本文圍繞小檗堿單體用藥及其在黃連提取物、藥對和中藥復方中的藥動學參數進行綜述，并針對其吸收快、生物利用度低等特點探討藥物劑型的設計或者對其結構進行改造的方法來進一步改善該成分體內動力學行為，使其最大限度地發揮藥效。

1 藥動學參數的研究

對于多數藥物來說，只有進入到血液循環中才能發揮其藥理效應，其暴露程度可以用來反映藥物發揮作用的持續時間和強度，常常通過健康或者患有疾病的動物和人對其給予口服或靜脈注射等方式給藥后,測定在不同取血時間點的血中藥物濃度,計算藥動學參數，這些參數可以定量地描述藥物在體內的吸收、分布、消除的特征，從而評價藥物的藥動學行為是否合適。

1.1 小檗堿單體/黃連提取物給藥

王靜等[5]報道大鼠灌胃小檗堿單體與黃連提取物比較，給予黃連提取物后達峰時間較快，消除較快，但相較兩者峰濃度而言沒有太明顯的變化，提示黃連藥材中的其他化學成分可能會加快鹽酸小檗堿的吸收和消除速率。鮑天冬等[6]給予大鼠灌胃不同劑量(1.2、2.4、4.8 g/kg)黃連提取物，結果發現Tmax均為1 h，小檗堿的AUC隨給藥劑量的增加而提高，呈現良好的線性關系。LI等[7]給予大鼠灌胃528 mg/kg高劑量小檗堿及含有相同劑量的黃連提取物，發現后者的AUC0-12比原來增加了6倍。魏世超等[8]采用大鼠2型糖尿病模型灌胃黃連粉末發現，相比小檗堿組，小檗堿Tmax，T1/2ka降低，Cmax，AUCinf，AUClast，VL/F均顯著增大，提示黃連中其他化學成分可能會對小檗堿的吸收和代謝產生影響。梅紫薇等[9]在家兔體內研究黃連中鹽酸小檗堿及其單體的藥動學行為，結果顯示黃連提取物中鹽酸小檗堿在1.25 h就達到了峰濃度，入血速度明顯快于其單體，而且前者AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、t1/2高于后者，Tmax也更短，可能是由于黃連單味藥的提取物中其他成分，尤其是生物堿加快了鹽酸小檗堿的吸收速度，但仍需進一步研究。

1.2 疾病狀態對黃連中小檗堿影響

張優等[10]基于抑郁大鼠模型展開研究，發現主要藥動學參數在灌胃給藥黃連和生地黃比例為1∶8時抑郁模型中大鼠均高于正常大鼠，小檗堿的藥動學參數Tmax、AUC0-t、AUC0-∞高于黃連單味藥，Tmax縮短，由以上計算結果可知，抑郁的病理狀態明顯增加了小檗堿在實驗大鼠體內的暴露量及藥物的持續作用時間，通過在抑郁動物模型的基礎上明確了該成分的體內藥動學特征，也說明生地黃可以進一步促進黃連在抑郁大鼠模型中的吸收，從而提高了小檗堿的生物利用度。武開明等[11]灌胃給予正常大鼠葛根芩連湯后，體內小檗堿的Cmax平均為28.88 ng/mL，而糖尿病大鼠與正常大鼠體內小檗堿相比Cmax和AUC0-24則分別提高了1.3倍和1.5倍。朱華旭等[12]通過建立糖尿病大鼠模型，灌胃黃連解毒湯后與假手術組大鼠比較,體內小檗堿呈現吸收增加的特征，且在體內消除得更慢，平均駐留時間延長，結合兩組數據的差異，說明大鼠在疾病狀態下體內小檗堿的生物利用度會明顯增加，從而更加有利于療效的提高,更好地發揮藥理作用。何薇[13]將失眠大鼠灌胃交泰丸，發現單次給藥后,模型組大鼠血中小檗堿相比正常大鼠Cmax增加，Tmax顯著縮短，說明在模型大鼠中吸收速度加快。劉慶豐[14]研究在代謝綜合征大鼠中發現，小檗堿峰濃度與AUC0-∞明顯增加(P<0.05)，t1/2和CL明顯下降(P<0.05)。YANG等[15]在正常和潰瘍性結腸炎大鼠中分別灌胃白頭翁湯，藥動學結果顯示在結腸炎大鼠中的Tmax沒有改變，t1/2明顯變長，Cmax提升為原來的1.6倍，AUC0-24和AUC0-∞更是增加了2.1和2.3倍。通過對疾病狀態的總結，這些結果表明在不同疾病模型中，小檗堿的吸收較好而代謝較慢，生物利用度明顯提高。提示臨床上患有某種疾病狀態的人們在使用藥物時，需要注意在合適的范圍內調整給藥劑量，以期能達到最大效果,提高藥物治療療效，并減少其不良反應帶來的不利影響。

1.3 藥對對黃連中小檗堿的影響

1.3.1 黃連-吳茱萸

王靜[5]將大鼠分別灌胃小檗堿單體，黃連∶吳茱萸=6∶1藥對提取物，藥對提取物與單獨灌胃小檗堿單體相比達峰時間加快，達峰濃度增大，體內的消除時間延長，說明在與吳茱萸配伍后，對黃連中鹽酸小檗堿具有促進其吸收，并能在一定程度上延緩消除。解海等[16]在乙醇致急性胃潰瘍模型大鼠中灌胃黃連∶吳茱萸=6∶1藥對，使得小檗堿達峰時間延后，增加了AUC0-t和AUC0-∞，在體內的滯留時間也有一定延長。這說明小檗堿的吸收減慢，但是吸收量多，體內滯留時間也稍延長，提高了小檗堿在體內的利用率。解海等[17]給予健康大鼠灌胃不同比例的黃連-吳茱萸(1∶1，6∶1)提取液，前者較后者Tmax明顯滯后，且AUC0-t，AUC0-∞增大，MRT0-T延長，說明吳茱萸能提高鹽酸小檗堿的生物利用度。孫冬梅等[18]將家兔隨機分成3組(黃連、吳茱萸比分別為1∶1，2∶1，6∶1)，實驗結果發現隨著黃連在藥對中增加劑量，小檗堿這個成分的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞都呈現增加趨勢，可以合理推測是吳茱萸的比例減少，使得小檗堿溶出量一直不斷增加。

1.3.2 黃連-生地黃

王曉強等[19]將大鼠灌胃黃連提取液，黃連∶生地黃分別為1∶1，1∶4和1∶8，對比這4組的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞參數發現有顯著差異，其中1∶8組這3個參數的值最大，表明增大生地黃的使用劑量與黃連配伍，可提高黃連中活性成分小檗堿的生物利用度。張優等[20]也得到了相應結論，大劑量使用生地黃能促進黃連中各生物堿吸收。在黃連與生地黃配伍比例為1∶8時綜合效果更好。

1.3.3 黃連-肉桂

楊欣怡等[21]將交泰丸提取液黃連-肉桂(10∶1)和鹽酸小檗堿單體分別給大鼠灌胃給藥，配伍后達峰時間、末端消除和半衰期參數較后者分別延長約1.68、1.28倍，血藥濃度-時間曲線下面積提高了1.23倍，說明與肉桂配伍后小檗堿的生物利用度更高。黃召誼[22]在大鼠中灌胃不同配伍比例黃連肉桂(10∶5，10∶2.5，10∶1)，得到平均生物利用度分別為198.49%，168.42%和131.48%，提示肉桂可提高黃連藥效應成分鹽酸小檗堿的相對生物利用度，并在一定范圍成比例增加。此外，HUANG等[23]還研究了10名健康男性受試者口服黃連∶肉桂10∶5，交泰丸中鹽酸小檗堿Tmax為1.5 h，AUC0-∞為4.8 μg·h·L-1，小檗堿在交泰丸中口服吸收較快，消除較慢。朱立靜等[24]研究灌胃交泰丸混懸液后抑郁模型大鼠中小檗堿的藥代動力學特性，結果發現抑郁大鼠的Cmax為正常大鼠的2.3倍，AUC0-t為1.29倍，AUC0-∞為1.30倍,具有極顯著性差異。何薇[13]將健康大鼠單次和多次灌胃交泰丸給藥，計算藥代動力學參數發現Cmax提高6倍，Tmax顯著縮短了11倍，此結果說明多次給藥后增加了小檗堿的吸收速率，多次給藥較單次給藥的吸收增加，生物利用度提高。

1.3.4 黃連-干姜

張文君等[25]以大鼠為研究對象，黃連中的小檗堿藥時曲線下面積和峰濃度在與干姜配伍使用后增加，半衰期明顯降低，與此同時平均滯留時間也降低。這些結果說明黃連在與干姜配伍使用后能夠促進小檗堿在大鼠體內的吸收并使其消除速率增加。寧浩辰[26]也將大鼠灌胃黃連與干姜(2∶1)水提液配伍高低兩劑量(162 mg/kg，81 mg/kg)，藥動學參數顯示高、低劑量的水提液中小檗堿半衰期均顯著性降低，這說明干姜會加速黃連各生物堿在體內的消除。

1.3.5 其他藥對

周律[27]以健康大鼠為研究對象，黃連單用組與黃連-三七聯用組灌胃給藥的藥代動力學結果顯示，聯用組的Tmax略提前，吸收速率略快，Cmax、AUC0-∞略增加，但均無顯著性差異，提示二者聯用對小檗堿成分的吸收和生物利用度改變不顯著。萬琳琳等[28]以大鼠為研究對象，對其灌胃黃連-木香藥對(5∶1)提取物，發現藥對與同法處理的黃連單味藥比較，藥對的Cmax大于黃連單味藥，此結果說明木香可以增加黃連中鹽酸小檗堿的溶出量，從而提高其生物利用度。

1.4 復方制劑對黃連中小檗堿影響

吳巧鳳等[29]將黃連香薷飲與黃連單味給藥后觀察大鼠血漿中鹽酸小檗堿的藥動學參數發現，在以一室模型算法產生的結果中，Cmax、t1/2ke均相對較小。此結果表明鹽酸小檗堿雖在體內吸收較差，但在復方配伍后的環境中在一定程度上會促進其吸收，并在體內作用的時間延長。王恩瑩等[30]將大鼠單次灌胃金芪降糖片和鹽酸小檗堿單體，結果顯示鹽酸小檗堿單體的藥時曲線下面積及達峰濃度最大，提示黃芪、金銀花與黃連配伍可能對小檗堿的血漿消除及體內分布存在相反的影響。金銀花與黃連配伍使用可能對小檗堿的體內吸收有抑制作用。QIAO等[31]給大鼠灌胃葛根芪黃湯及黃連水煎液，發現小檗堿在復方中的AUClast值增加了96.5%，大大提高其在體內的生物利用度。以上綜述表明，復方制劑環境中的其他化學成分對小檗堿的體內過程都會產生一些影響并對其作用發揮產生相應影響，這就能通過增加吸收量或使其作用時間延長來增加其藥效。

2 提高小檗堿體內生物利用度方法

2.1 結構改造

張鈺坤等[32]將大鼠尾靜脈給予小檗堿腦靶向介孔硅載體后，計算得到的參數表明，與小檗堿原料藥組相比較，到達體內后t1/2約為原料藥組的2倍，具有緩釋作用，顯著提高了BBR在體內的生物利用度。陳竹等[33]研究表明，與小檗堿組比較，經9-O-小檗堿葡萄糖苷給予大鼠灌胃，Tmax稍有延長，但Cmax升高了9.3倍，AUC0-t更是到達了11.1倍，說明經糖苷化修飾后的BOG，其生物利用度比有了顯著的提高。胡宇莉等[34]在藥動學實驗結果中發現，與BBR相比，8-BBR-C16的Cmax、AUC0-t分別是BBR的2.8倍和12.9倍，tl/2由3.61 h延長到11.90 h。田非非[35]經脂肪酸小檗堿微乳腹腔注射和十二指腸給藥后計算結果表明,脂肪酸鹽可以提高口服吸收程度，并證明可以通過改變酸根，在保持小檗堿母核結構不變的同時，增加其脂溶性，以促進口服吸收，為提高原小璧堿類生物堿的口服生物利用度提供了一種新的思路。

2.2 劑型設計

陸秀玲[36]發現給大鼠灌胃后，鹽酸小檗堿O/W型口服微乳的口服生物利用度與鹽酸小檗堿混懸劑的Cmax相比分別是4.4倍和1.6倍，此項結果表明O/W型微乳大大增加了大鼠體內鹽酸小檗堿吸收的量，明顯提高了其在體內的口服生物利用度。史真[37]得到參數結果顯示制備磷脂復合物殼聚糖微球劑型后，大鼠體內的鹽酸小檗堿在AUC參數上增加到了2倍左右，達峰時間由原型藥物的延遲了1.5倍，達峰濃度增加了6倍，表明此項劑型的設計有效促進了鹽酸小檗堿的吸收并提高了其生物利用度。韓文莉等[38]選擇新西蘭大白兔作為實驗動物，結果表明與鹽酸小檗堿原料藥比較，鹽酸小檗堿磷脂復合物的Cmax和AUC0-24h顯著提高。楊平[39]通過比較鹽酸小檗堿前體脂質體口服和普通膠囊的藥動學參數，發現血藥濃度、達峰時間相對提前，達峰濃度提高，存在顯著性差異。前體脂質體的相對生物利用度為123.7%，說明合理的前體脂質體制備工藝，可促進鹽酸小檗堿在體內的吸收，提高生物利用度。由此可知，合適的劑型設計能改善小檗堿的藥動學行為。

3 小結

小檗堿已展示出十分廣闊的應用前景，其藥動學研究較為全面。本文從黃連單味藥、配伍環境下及疾病狀態下的黃連中小檗堿藥代動力學參數相關研究進展做了系統綜述。綜上可知，黃連單味藥及配伍環境下共同存在的其他化學成分可能會對小檗堿的體內作用過程及發揮作用的強度產生影響，結果顯示配伍可以通過促進其吸收或作用時間的延長來增加藥物的效果。查閱相關文獻結果顯示多數研究都采用HPLC法測定濃度，但其靈敏度受到嚴重限制，如若多應用高靈敏度、高分辨率的定量分析技術LC-MS/MS以深化其研究，對進一步探究小檗堿的藥代動力學行為十分必要。小檗堿這種天然的提取物，是被用來治療腸道感染及腹瀉的經典藥物。隨著近年來的深入研究，其在糖尿病等慢性疾病的臨床療效也受到廣泛關注。但由于其水溶性較差等原因使其生物利用度不高，因此，本文也對迄今為止小檗堿改進劑型或對其進行化學結構修飾以改善其藥動學行為的方法進行了綜述，希望本篇綜述對提高其生物利用度的改造方法提供思路，讓其發揮更好更持久的療效是目前需迫切完成的任務。