潰瘍性結(jié)腸炎患者C 反應(yīng)蛋白/白蛋白比值與疾病活動性的相關(guān)性研究

陳佳園 陳 怡 陳成帷 張益光 余炳取 林芊如 賈 杰

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的慢性、非特異性腸道炎性反應(yīng)性疾病。近年來UC 發(fā)病率逐漸升高，已成為全球性健康問題[1]。早期發(fā)現(xiàn)UC 活動性不僅對該病治療具有重要意義，還可以有效預(yù)防并發(fā)癥，從而改善預(yù)后和生活質(zhì)量[2-3]。盡管目前已有許多生物標(biāo)志物用于評估UC 的活動性[4-7]，但臨床診斷價值不明確，內(nèi)鏡檢查仍然是目前診斷和評估UC 患者疾病活動性的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床上亟需一種經(jīng)濟有效、非侵入性的生物標(biāo)志物用于評估UC 的活動性。C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin，CRP/ALB），最初為急危重患者的預(yù)測指標(biāo)[8]。CRP/ALB 比值與克羅恩病的活動性存在相關(guān)性[9]，但相關(guān)性研究較少。因此，本研究旨在探討CRP/ALB 比值、炎癥標(biāo)志物和全血細胞計數(shù)（complete blood count，CBC）在UC 活動性中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月至2020 年12 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科診治的183 例UC 患者作為研究對象，男103 例，女80 例，其中32 例患者有吸煙史。病灶分布在直腸32 例（17.5%），左半結(jié)腸84 例（45.9%），全結(jié)腸67例（36.6%）。患者用藥情況分為：糖皮質(zhì)激素67 例（36.6%），5-氨基水楊酸156 例（85.2%），免疫抑制劑21 例（11.5%），生物制劑15 例（8.2%）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（批準(zhǔn)號No.20210816215500 0031214），患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[10]：（1）臨床表現(xiàn)為腹瀉、解黏液膿血便等；（2）經(jīng)腸鏡檢查及黏膜活檢證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他自身免疫性疾病、急性或慢性腎功能衰竭、心臟病、肝硬化、癌癥、急性或慢性感染；（2）ALB 或CRP數(shù)據(jù)缺失。

1.3 方法 收集患者血清CRP 水平、血沉、白蛋白、CBC 等指標(biāo)。計算CRP/ALB 比值、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte Ratio，NLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）和血小板與淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）。對每位患者進行Mayo 評分包括4 個項目：排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)生總體評價[11-12]。將Mayo 評分＞2 分定義為活動期，3～5 分為輕度活動，6～10 分為中度活動，11～12 分為重度活動。根據(jù)Mayo 評分將本研究中的UC 患者分為“UC 緩解期”（67 例）和“UC 活動期”（116 例），其中輕度44 例，中度51 例，重度21 例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用成組t 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用Spearman相關(guān)分析確定實驗室指標(biāo)與UC 活動性的關(guān)系。多因素Logistic 回歸分析各指標(biāo)與UC 活動性的相關(guān)性。通過受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線計算最佳截斷值和曲線下面積（AUC）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UC 患者活動期與緩解期臨床及實驗室指標(biāo)的比較 活動期UC 組的CRP/ALB 比值、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、RDW、NLR 和PLR 水平顯著高于緩解期，而活動期ALB、LMR 水平明顯低于緩解期（P＜0.001）。見表1。

表1 UC 患者活動期與緩解期比較

2.2 UC 患者各參數(shù)與疾病活動性的Spearman 相關(guān)分析 結(jié)果顯示，CRP 等炎癥標(biāo)志物均與UC 活動性之間存在相關(guān)性。根據(jù)r 值排序，不同活動度的UC 患者中相關(guān)性最高的前三位指標(biāo)均為CRP（正相關(guān)）、ALB（負相關(guān)）和CRP/ALB（正相關(guān)），其中CRP及ALB 指標(biāo)同輕度活動性UC 存在中等強度關(guān)聯(lián)，同中重度活動性UC 存在強關(guān)聯(lián)；CRP/ALB 與輕、中、重度活動性UC 均存在強關(guān)聯(lián)。見表2。

表2 UC 患者各參數(shù)與疾病活動性的Spearman 相關(guān)分析

2.3 UC 活動度的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物（血沉、NLR、PLR 和LMR）后，UC 患者CRP/ALB 指標(biāo)具有最高的優(yōu)勢比1.361（95%CI：1.147～1.618）。因此，CRP/ALB 比值是UC 活動性的獨立預(yù)測因子。見表3。

表3 UC 活動度多因素Logistic 回歸分析

2.4 CRP/ALB 等炎癥標(biāo)志物對UC 活動期與緩解期的預(yù)測效能 ROC 分析結(jié)果顯示，AUC 最大的前三位指標(biāo)為白蛋白（0.846，95%CI：0.795～0.887），CRP（0.803，95%CI：0.756～0.851）和CRP/ALB（0.826，95%CI：0.776～0.871），CRP/ALB 的Youden 指數(shù)最高。UC患者NLR、PLR、LMR 和ESR 的AUC 均低于CRP/ALB 的AUC（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 CRP/ALB 與其他炎癥標(biāo)志物在預(yù)測活動期UC 中的受試者工作特征（ROC）曲線

表4 CRP/ALB 等炎癥標(biāo)志物對UC 活動期與緩解期鑒別的準(zhǔn)確性

3 討論

本研究結(jié)果顯示，UC 患者的活動期與緩解期相比，CRP/ALB、ESR、RDW、NLR、PLR 和CRP 水平顯著升高，LMR 和ALB 水平顯著降低。UC 患者活動期的BMI 低于緩解期（P＜0.05），提示活動期患者的營養(yǎng)狀況較差，說明患者的營養(yǎng)狀況與疾病的活動性存在相關(guān)性。ROC 曲線分析表明，UC 患者ALB AUC值為0.846，高于CRP（0.803）和CRP/ALB 比值（0.826）（P＞0.05）。在調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物（NLR、ESR、PLR和LMR）后，CRP/ALB 比值是UC 疾病活動性的獨立預(yù)測因子。

血細胞成分分析是評估UC 活動性的一種簡單而平價的方法。CBC 參數(shù)與UC 患者疾病活動性之間的關(guān)系已有研究[5-6，13]。既往研究表明，活動期UC患者的RDW、NLR 和PLR 增加，LMR 減少，與本研究的結(jié)果一致[14]。但是也顯示NLR 沒有區(qū)分疾病活動性的價值，NLR 在預(yù)測UC 活動性中的作用仍然存在爭議。Xu 等[15]報道，低LMR 可能是評估UC 活動性的有效生物標(biāo)志物。根據(jù)本研究Spearman 相關(guān)分析結(jié)果，LMR 對UC 的疾病活動性有較好的評估價值，與其他研究結(jié)果基本一致。

CRP 和ALB 通常用于評估疾病的炎癥反應(yīng)。CRP 是肝臟合成的一種急性時相蛋白，可少量存在于正常人體內(nèi)，炎癥狀態(tài)時升高，是臨床常用評估機體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)之一[16]。ALB 又被稱作陰性急性反應(yīng)蛋白，與炎癥反應(yīng)的程度呈反比。在UC 活動期，由于炎癥過程中血管內(nèi)皮損傷和黏膜損傷引起的通透性增強導(dǎo)致腸黏膜漏出，以及肝臟合成ALB 受到抑制，導(dǎo)致ALB 降低[17]。此外，由于UC 引起的營養(yǎng)不良和吸收不良也導(dǎo)致低ALB 水平。CRP/ALB 比值綜合反映了機體全身性炎癥與營養(yǎng)狀況的結(jié)合，最近有研究發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)可反映惡性腫瘤、急性胰腺炎、膿毒癥等的預(yù)后，較高的CRP/ALB 比值與炎癥負擔(dān)增加、預(yù)后差、死亡率升高有關(guān)，且與預(yù)后相關(guān)性優(yōu)于單獨使用CRP 或ALB[18-19]。既往研究已證實，炎癥反應(yīng)可以影響白蛋白的合成[20]，CRP/ALB 比值被認為是一種新的基于炎癥的評分，它比單獨使用CRP 或白蛋白在評估膿毒癥患者炎癥狀態(tài)上更具價值[21]。本研究結(jié)果顯示，在眾多生化指標(biāo)中CRP/ALB比值無論在輕度、中度還是重度活動的UC 患者中，均同UC 活動性存在正向強關(guān)聯(lián)，相比其他各指標(biāo)在預(yù)測不同程度分級的UC 疾病活動性方面具有最佳的關(guān)聯(lián)穩(wěn)定性。ROC 曲線分析表明，CRP/ALB 的最佳截斷值為0.17，靈敏度為67.9%，特異度為86.5%，AUC 值為0.826，具有最佳的Youden 指數(shù)，而NLR、PLR、LMR 等CBC 指標(biāo)的AUC 均低于CRP/ALB 比值的AUC（P＜0.05），CRP/ALB 比值在預(yù)測UC 疾病活動性方面比CBC 可靠性更強，具有良好的臨床預(yù)測價值。多因素Logistic 回歸分析顯示，在調(diào)整其他炎癥標(biāo)志物（NLR、ESR、PLR 和LMR）后，CRP/ALB比值具有最高的優(yōu)勢比，是UC 活動性的獨立預(yù)測因子。

本研究也存在一些局限性。（1）我們納入的所有患者都是在我院隨訪的本地區(qū)患者，這一結(jié)果可能不能代表中國的總體人口狀況。（2）我們的研究無法闡明導(dǎo)致活動期UC 患者CRP/ALB 比值升高的機制。（3）本研究沒有評估其他因素，如免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用，這些因素可能會影響炎癥標(biāo)志物的水平。（4）研究系回顧性的單中心研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在各級活動期UC患者中，CRP/ALB 比值均與疾病活動性密切相關(guān)，存在正向強關(guān)聯(lián)，指標(biāo)穩(wěn)定性良好。與CBC 參數(shù)相比，CRP/ALB 比值對活動期UC 有更好的鑒別能力，可以作為臨床上鑒別UC 活動性的重要生物標(biāo)志物。