多發性骨髓瘤及其腎損傷發病機制與治療的研究進展

楊燦華

廣西醫科大學附屬武鳴醫院, 廣西南寧市 530199

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)為漿細胞疾病，屬于惡性病變，疾病定義為：骨髓內克隆漿細胞占比超出1/10或濃度在3g/dl以上，經血清蛋白電泳檢查可檢測到單克隆峰，至少包含一種骨髓瘤定義事件(腎功能損害、高鈣血癥、貧血或溶骨性病變)[1]。國際骨髓瘤對疾病定義做了進一步的修訂：超出60%的骨髓細胞為克隆漿細胞，參與未參與輕鏈比為100甚至更高，經磁共振檢查顯示無溶骨性病變時，局灶性病變直徑不短于5mm[2]。該疾病是血液系統惡性腫瘤病變的重要類型，漿細胞異常增生，使得惡性細胞于骨髓處聚集，可影響正常血液細胞生長與繁殖，對骨組織造成不同程度的損傷。患者確診時，多伴隨骨骼、心臟、腎臟等多處并發癥，增加疾病復雜性和治療難度[3]。現將多發性骨髓瘤及其腎損傷發生機制與治療進展綜述如下。

1 腎損傷病理表現和發生機制

多發性骨髓瘤腎損傷即為骨髓瘤管型腎病，是骨髓細胞浸潤后，異常免疫球蛋白大量自腎臟外排導致的腎臟疾病。目前多發性骨髓瘤的病因尚未明確，其可能與病毒感染、電離輻射、家族遺傳等因素有關，也受基因重組、淋巴因子調節異常影響[4]。骨髓瘤管型腎病的出現受多種因素影響，輕鏈蛋白腎毒性是引發疾病的最重要的因素；正常個體生成的單克隆免疫球蛋白游離輕鏈在近端小管重吸收和分解作用下，在尿液中水平極低，以多克隆輕鏈為主，而多發性骨髓瘤患者血清單克隆免疫球蛋白游離輕鏈明顯增加，可通過直接毒性、炎性作用損傷腎小管，增強近端小管上皮細胞內吞受體作用，腎小球濾過輕鏈在近端小管重吸收能力的最大值，輕鏈到達遠端腎小管后， 在酸性小管液中結合形成管型，使得遠端小管被阻塞，引發腎損傷[5-6]。多發性骨髓瘤腎損傷發生機制[7-8]主要有以下三點:(1)直接損傷腎小管：近端腎小管于單克隆免疫球蛋白游離輕鏈內暴露，使得溶酶體活性增加，抑制DNA降解和有絲分裂活性，導致細胞核碎裂與溶解，最終引起細胞壞死。(2)炎性作用：此為多發性骨髓瘤腎損傷最重要的發生機制，單克隆免疫球蛋白游離輕鏈對盡管小管上皮細胞上的磷酸、氨基酸和葡萄糖運輸有阻止作用，可影響細胞營養供給，對氧化還原通道有激活作用，引起炎癥因子釋放；也可與內吞受體串聯，增加內吞能力，誘發炎癥反應。在此作用下，近端小管上皮細胞表型轉化，導致細胞纖維化或萎縮，損傷腎臟結構與功能。(3)管型形成：多發性骨髓瘤患者血液內的單克隆免疫球蛋白游離輕鏈增多，超出近端小管上皮細胞內吞能力，到達遠端小管，結合Tamm-Horsfall 蛋白，并與后者發生作用，導致管型，使得腎小管被阻塞，增加管腔阻力，降低血流量，使得腎臟萎縮，甚至發展為腎衰竭。

2 管型腎病病理表現和診斷標準

腎功能損害既是多發性骨髓瘤患者重要表現，也是疾病發展過程中常見的并發癥，疾病發生后，患者可出現小管間質病變，引起不同程度的慢性腎臟病[9]。患者就診時，多出現腎功能不全，發病早期可有貧血癥狀，半數以上患者有蛋白尿癥狀，24h尿蛋白定量以中、大量尿蛋白為主，出現腎病綜合征時，應排除單克隆免疫球蛋白沉積病或腎淀粉樣變。急性腎損傷多發生在腎功能正常或慢性腎功能衰竭的基礎上，患者有以下表現：(1)年齡在40歲以上，存在原因不明腎功能不全；(2)貧血嚴重性和腎損傷程度不一致；(3)腎功能不全伴高血鈣；(4)腎病早期伴貧血和腎衰竭，腎病綜合征無血尿與高血壓；(5)血沉水平快速上升，伴隨高蛋白血癥，呼吸系統和泌尿系統易感染；(6)24h尿蛋白與尿常規蛋白結果不一致，應考慮多發性骨髓瘤腎損傷。21世紀初期，臨床引入溶骨性病變標準，并將腎功能損害臨界值定義為血肌酐>2mg/dl，但該范圍無法將所有腎損傷患者包括在內。為進一步明確腎功能損害標準，臨床將多發性骨髓瘤腎損傷定義為血肌酐>2mg/dl，或血肌酐清除率<40ml/mim或腎小球濾過率<60ml/(min·1.73m2)[10]。多發性骨髓瘤腎損傷多為腎小管間質損傷，也有患者累及腎小球，通常無須腎活檢，但在以下三種情況下應考慮腎活檢：(1)腎損傷多為腎小球損傷，24h尿蛋白>1g；(2)血流動力學穩定者出現急性腎損傷；(3)伴隨多種致病因素，評估疾病有無可逆性。

3 多發性骨髓瘤腎損傷治療

與腎功能正常的多發性骨髓瘤患者比較，合并腎損傷者生存期明顯縮短，且患者損傷程度越高，生存期越短。因此對多發性骨髓瘤患者予以準確診斷、定期隨訪，可幫助患者改善預后，延長生存期；此外根據患者疾病嚴重程度采取針對性治療，可降低死亡風險，改善患者生存質量。目前，臨床已探討出多種治療的措施，如藥物治療(免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑)、血液透析、自體造血干細胞移植方案和嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

3.1 免疫調節劑 (1)沙利度胺：沙利度胺為免疫調節藥物，其對血管生成有抑制作用，也可抑制整合素亞基合成，發揮抗腫瘤作用，同時，可在環氧化物酶2作用下降低腫瘤內微血管密度，抑制腫瘤病變進一步發展。對腎損傷患者進行治療時，通過口服方式給藥，給藥劑量通常為25～50mg/次，4次/d，或遵照醫囑用藥。需要注意的是，該藥物可能會有嗜睡、疲勞、周圍神經病變和便秘等不良反應。(2)來那度胺：該藥物與沙利度胺類似，與后者比較療效更明顯，副作用更小，為免疫調節藥物，可聯合地塞米松對骨髓瘤患者進行治療。該藥物具有多種作用機制，主要包括抗腫瘤、抑制血管生成和免疫調節，對骨髓基質細胞支持有抑制作用，進而抑制新生血管的出現，減少對骨髓組織的破壞，也可對機體免疫狀態予以調節，誘導腫瘤細胞凋亡。它能夠與泛素E3連接酶互相作用，并以該酶為靶向點降解轉錄因子水平，通過定位酶的活性來發揮作用，對疾病進行治療。對伴隨腎損傷的多發性骨髓瘤患者進行治療時，最大耐受量被確定為25mg/d，連續用藥21d后停用7d,以28d為1個治療周期，用藥后可能會出現血小板減少、中性粒細胞減少等不良反應，患者應減少藥物劑量或是停止用藥，遵照醫囑使用血液制品或生長因子，用藥期間加強隨訪，由血液科醫生指導，用藥前3個月重視血常規、腎功能檢查，存在不適時及時就診。(3)泊馬度胺：同為免疫調節劑，其作用包括免疫調節、抑制基質支持和抗骨髓瘤，主要被用于經過兩種藥物(來那度胺或一種蛋白酶體抑制劑)治療無效或最后1次治療60d內病情仍進展的患者。對多發性骨髓瘤伴腎損傷患者進行治療時，藥物劑量為4mg/d，連續用藥3周后，停用1周；需警惕該藥物可導致患者出現惡心嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少等不良反應。

3.2 蛋白酶體抑制劑 (1)硼替佐米為第一代蛋白酶體抑制劑，其作用機制體現為能夠緩解機體炎癥狀態，延長細胞生長周期，抑制腫瘤細胞生長狀態，阻礙血管形成，能夠在此基礎上降低單克隆輕鏈水平，可對機體受損腎功能起到改善作用；同時，該藥對細胞信號傳導和基因表達有調節作用，可對腎臟近端小管起到保護作用，使其免受核因子κB的抗凋亡作用。用法：每次1.3mg/m2,d1、d4、d8、d11給藥，21～28d為1個療程。需注意觀察該藥可能引起周圍神經病變、帶狀皰疹和血細胞減少等不良反應。(2)卡非佐米為第二代蛋白酶體抑制劑，可用來治療既往至少用過2種藥物(硼替佐米和1種免疫調節劑)的多發性骨髓瘤患者，該藥物為靶向抑制劑，特異性強，不可逆，對20S蛋白酶體的糜蛋白酶有抑制作用，與硼替佐米比較，效力和耐藥性更好[11]。該藥治療，28d為1個療程，每個療程的d1、d2、d8、d9、d15和d16靜脈注射，劑量為20mg/m2。需密切關注有無心臟毒性、急性腎損害和肺動脈高壓等并發癥。

3.3 血液凈化 血液凈化包括血液透析和血液濾過等，是將患者血液引出體外，并通過凈化裝置將致病物質去除，以凈化血液，預防并治療疾病。(1)高截留量血液透析：血液透析是腎臟替代療法之一，引流體內血液至體外，在透析器作用下，通過彌散、吸附和對流等原理交換血液和電解質溶液，目的在于清除代謝廢物和多余水分，使得體內水電解質和酸堿度處于相對平衡的狀態，然而常規血液透析方案的應用，對血清游離輕鏈的清除作用并不理想，因此對多發性骨髓瘤患者進行治療時，多使用高截留量血液透析方案。不同于常規血液透析，該模式使用的透析膜膜孔直徑為8～10mm，可提高對大中分子清除能力，是血液凈化領域的一項重大進展[12]。多發性骨髓瘤患者可分泌游離輕鏈，為單克隆免疫球蛋白，于體內大量集聚，可引發骨髓瘤腎病，二者無法為普通血液透析膜清除，因此，對骨髓瘤腎病患者腎功能進行改善時，應以清除游離輕鏈為重點，其分子量決定所用透析膜分子截留量應在45 000以上。但由于透析膜孔徑較大，在具體應用時，仍存在對低分子清除能力差、白蛋白丟失、致病因子(內毒素、細菌)滲入， 多發性骨髓瘤合并腎損傷者免疫狀態較差，可增加感染風險，為解決上述問題，應用該透析模式時，應與低通量血液透析器串聯，及時補充白蛋白，使用超純透析液(內毒素<0.03IU/ml，細菌<0.1CFU/ml)。(2)超濾再生血液透析濾過：該方案以對流、擴散和吸附分離為原理，在降低血清游離輕鏈水平的同時，無須額外補充白蛋白，對多發性骨髓瘤合并腎損傷患者游離輕鏈清除作用明顯，可幫助患者逐漸恢復腎功能，但樣本數量較少，未能形成明確定論，需通過隨機對照試驗進行驗證。(3)血液濾過液吸附后再回輸：血液濾過液吸附后再回輸為新型血液凈化技術，可獨立發揮擴散、對流和吸附作用，將高低通量濾器串聯起來，將吸附器并聯于高通量濾器旁，組裝成閉合式體外循環系統，對超濾液進行凈化。該技術在清除游離輕鏈的同時，對患者體內白蛋白、水溶性維生素和氨基酸水平基本上無影響[13]。

3.4 自體造血干細胞移植(auto-HSCT) auto-HSCT為疾病治療手段，屬于造血干細胞移植，它取自患者自身造血干細胞，自骨髓分離造血干細胞，經液態冷凍，通過化療預處理后快速復蘇，并輸注給患者，即為自體造血干細胞移植。自體干細胞可在局部損傷的微環境下分泌抗凋亡因子、抗炎因子，對細胞凋亡有抑制作用，可改善局部微環境，促進受損腎組織修復與再生，骨髓、臍帶和脂肪等組織中均可提供干細胞[14]。將造血干細胞回輸至患者骨髓后可幫助患者恢復造血功能和外周血象，可延長患者生存期[15]。auto-HSCT是年齡≤65歲新診斷多發性骨髓瘤患者的首選治療方式[16]。腎功能損害是多發性骨髓瘤患者常見的臨床表現，誘導治療后部分患者腎功能可完全恢復正常或明顯改善，不影響移植。即使不能完全恢復甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。

3.5 嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T) CAR-T治療是治療腫瘤病變的靶向療法，可快速、精準治療疾病，是免疫療法的一種。T細胞是人體重要的免疫細胞，可抵御與消滅感染、腫瘤和外來異物等，技術人員通過技術將其改造為嵌合抗原受體T細胞，通過安裝的定位導航裝置腫瘤嵌合抗原受體(CAR)，準確識別腫瘤細胞，經免疫作用釋放效應因子，殺滅腫瘤細胞，繼而治療惡性腫瘤病變，可在多發性骨髓瘤的治療中取得理想效果，可為疾病的治療提供新選擇[17-18]。目前該方案尚處于臨床實驗階段，能否推廣應用，需要進行更為廣泛的研究。

4 小結與展望

腎損傷在多發性骨髓瘤發生過程中普遍存在，應在準確分析患者發病原因的基礎上，針對性采用免疫抑制劑、蛋白酶體抑制劑、血液凈化和auto-HSCT方案，以控制病情發展，改善腎功能；同時要尋求更為科學規范的治療手段，如CAR-T等，以延長生存期，提高生存質量。