睡眠障礙與腦卒中的相關性研究進展

陳坤 徐云霞

(上海長征醫院，上海，200003)

一般情況下，腦卒中發作過程中患者會存在睡眠障礙。很多患者在清醒后3 d出現睡眠障礙，發作期間無意識障礙的患者，發病后4 d內可能會存在睡眠障礙，還有部分患者在發病14 d之內存在睡眠問題。腦卒中睡眠障礙臨床癥狀與腦卒中部位有關，有丘腦卒中以及蛛網膜下隙出血。丘腦卒中患者睡眠障礙體現為睡眠潛伏期延長，睡眠效率相對較低。蛛網膜下隙出血睡眠障礙通常體現為睡眠片段化。多個部位腦卒中的患者，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的發生率高于健康人群。本文嘗試對睡眠障礙與腦卒中的關系進行研究，為后期疾病治療提供理論支持。

1 腦卒中后睡眠障礙發病因素

腦卒中睡眠障礙可能與腦損傷有關。睡眠以及覺醒周期調節部位或對應神經遞質造成細胞因子失衡或社會心理情緒變化等。腦卒中發生后，機體腦組織會存在各種程度的損傷，導致毒性物質大量釋放，對腦組織造成負面影響，破壞睡眠覺醒系統。作為人體關鍵的神經遞質，5-羥色胺興奮性在清醒期間會達到最高，而入睡后會逐漸降低。正常生理情況下，5-羥色胺會參與睡眠以及疲憊狀態。腦卒中出現后，機體中5-羥色胺被限制，導致睡眠覺醒周期改變，誘發睡眠障礙。腦卒中誘發與褪黑素異常有關。與健康人群對比，腦卒中患者腦部血流量減少，血流速度減慢，腦組織缺氧或缺血，導致正常睡眠無法維持，進而誘發睡眠障礙。

2 腦卒中與睡眠障礙的相關性

2.1 睡眠時間與腦卒中的相關性 長時間睡眠對腦卒中患者來說較為危險，可提升腦卒中發生率。睡眠時間長短會影響人體內分泌系統以及血流動力學、神經系統。睡眠期間，血流速度相對較緩，血液呈高黏狀態，過長時間睡眠可能形成腦血栓，誘發腦卒中。睡眠時間延長是腦卒中預測的關鍵因素之一。睡眠時間為6～8 h與睡眠在8 h以上人群對比，腦卒中發生率較高的是睡眠時間超過8 h的人群，且長時間睡眠人群腦卒中發病率高于短時間睡眠人群。可見，睡眠時間過長，腦卒中出現的可能性會增大，因此應注重掌握睡眠時間，控制在每日6～8 h。由于老年人睡眠時間相對較長，因此腦卒中發生率高達60%～70%。

2.2 失眠與腦卒中的相關性 失眠會增加腦卒中的發生率。失眠會使大腦神經紊亂，加重腦血管病變，增加腦卒中可能性。很多患者會有焦慮以及抑郁等情緒，交感神經功能更亢進，增加血管阻力，提升眩暈率[1]。另外，失眠還會將負性情緒程度加重，促進皮質醇分泌，促使血糖升高。現階段，人們普遍認為失眠與腦卒中發生成正相關。失眠人群出現腦卒中的風險與正常睡眠人群對比，顯著提升。經COX風險回歸模型矯正后的結果顯示，失眠可提高腦卒中發生率。也有研究顯示，睡眠質量差對腦卒中產生有影響[2]。

2.3 深慢波睡眠與腦卒中的相關性 睡眠結構中的N3期被稱作是深慢波睡眠，可增強機體免疫能力，對腦卒中疾病的康復以及預防有極大作用。深慢波睡眠可以減少身體的傷害，主要是由于深睡眠階段，機體基礎代謝降低，而合成代謝加強，可促進能量儲存，對神經系統康復以及免疫功能增強、防御功能增強有極大意義，可上調白細胞介素以及腫瘤壞死因子-α表達，促進各個組織器官自我修復，強化宿主細胞防御體系，提升機體產生抗體的能力，改善腦卒中疾病[3]。

2.4 丘腦卒中與睡眠障礙的相關性 丘腦卒中患者睡眠結構體現為睡眠效率降低，入睡潛伏期延長，N2期縮短，患者睡眠紡錘波極大減少，總睡眠時間延長。多導睡眠監測顯示，除了患者的睡眠紡錘波增加，其余睡眠結構無論時間是否延長，睡眠結構均無變化。覺醒維持系統受損導致主觀思睡是患者睡眠增多的核心因素。功能恢復一般依賴上行網狀激活系統的完整性。非特異性丘腦-皮層系統會接收來自腦干網狀激活系統膽堿能以及單胺能神經纖維的傳入，并投射到皮層[4]。丘腦核在覺醒期間自發放電與皮層激活有關，對維持意識水平以及覺醒具有至關重要的作用。丘腦卒中后，覺醒通路阻斷以及神經遞質傳入受損造成思睡。除了思睡之外，急性丘腦卒中伴隨雙側尾狀核頭部腔隙性腦梗死也存在明顯睡眠障礙，經過對其發病機制的分析，可能是與紋狀體旁路功能障礙以及丘腦障礙相關。下丘腦卒中睡眠障礙一般是卒中累及Orexin能神經元與纖維通路導致，體現為發作性睡病以及思睡。Orexin能神經元處于外側下丘腦及周圍穹隆區域，可發出纖維，并廣泛投射到腦干喙部，維持覺醒。發作性睡病臨床特征是難以控制的思睡、睡癱、睡眠紊亂以及入睡幻覺。部分患者發病與Orexin含量極大減少密切相關。下丘腦處顱咽瘤切除術后產生雙側下丘腦卒中，患者體現出發作性睡病特征，表現為腦脊液Orexin-A含量減低，推測Orexin-A含量減少或受體缺失與發作性睡病有一定聯系[5]。

2.5 腦卒中合并睡眠障礙的非藥物治療 腦卒中患者預后需建立良好的作息時間，培養健康的生活習慣，需叮囑患者在睡前盡量禁止飲酒以及濃茶，禁止咖啡因以及其他刺激食物的攝入。在睡眠前，需避免大量飲水以及進食難消化的食物。并在非藥物治療期間，關注患者疾病控制情況。若是患者存在不良狀態，需做好心理疏導工作，將其不良情緒緩解，保持積極向上的心態，減少負能量對治療效果的影響。還需提醒患者每日開展放松訓練，肢體放松以及身體放松對睡眠質量增強有較好的效果。良好睡眠行為可降低腦卒中睡眠障礙，使神經活動趨于生理性平衡，同時也可將大腦皮質對神經中樞的調節作用增強，改善睡眠質量。針對體征平穩且依從性高的患者應制訂運動方案[6]，提醒其依據方案實施有氧運動，保證有氧運動適量的前提下，將其機體狀態改善，保證其睡眠質量提升[7-8]。

2.6 晝夜節律異常與腦卒中的相關性 晝夜節律異常也可能導致患者出現睡眠障礙。晝夜節律主要是指患者接近24 h的周期性生物與生理過程，而睡眠覺醒周期、血液、體溫、神經內分泌激素釋放均具備晝夜節律性。成年人節律異常原因較多，主要歸納為輪班工作，其可導致患者出現高血壓、糖尿病以及心血管疾病，還可能會導致體質量增加，不僅會增加以上疾病發病率，還可能導致死亡，但是目前其是否會導致腦卒中發生還存在一定爭議。一項關于護理人員輪班工作的專業研究顯示，在將其他危險因素控制之后，每輪班工作5年時間，腦卒中產生的風險比正常人員高4%。出現該結果主要是因為睡眠中人們血壓晝夜節律性相對異常。正常人員1 d內動態血壓變化為勺型，白日高峰點是在上午9點和下午7點，血壓最低點是在夜間睡眠中[9]。也有研究證明，非勺型血壓波動會增加相關靶器官損傷風險，進而導致患者出現心肌梗死、充血性心力衰竭、血管性癡呆，甚至出現腦卒中。可見睡眠障礙與腦卒中的相關性與患者非典型的勺型血壓波動有極大聯系。位于下丘腦的視交叉上核可對患者本人的晝夜節律進行自我調節，若是患者真的因為睡眠障礙出現腦卒中病變，需要引起患者本人重視。對急性腦卒中患者動態血壓的持續監測結果發現，非勺型以及反勺型血壓波動的患者各占30%、58%。急性腦卒中人員若是在夜間血壓波動可能涉及腦卒中本身病變累及血壓自主調節區域，尤其是累及島葉皮層，導致交感神經系統激活，患者出現腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增加，也可能與患者本人的心理壓力有關。因此需要關注晝夜節律性等導致的睡眠障礙問題[10]。

2.7 睡眠運動障礙和腦卒中的相關性 睡眠運動障礙與失眠均屬于睡眠障礙在臨床的表現形式，關于睡眠運動障礙與腦卒中風險的研究相對較少。目前關于周期性肢體運動引起腦卒中的證據也相對欠缺。有學者認為，排除年齡、性別與其他腦卒中危險因素后，睡眠運動障礙患者腦卒中概率與正常人比較，明顯提升，但是二者差異無統計學意義。其多是因為反復交感神經興奮與血壓[11]、心率在短時間內提升有明顯聯系，同時急性腦卒中有可能導致新發的睡眠運動障礙或促使原來的睡眠運動障礙情況加重。也有學者認為，腦卒中患者在發病1個月內有12%的患者存在睡眠運動障礙，其多與基底節、放射冠、腦橋及錐體束等部位損傷有密切關系[11]。睡眠運動障礙一般是通過多種直接或是間接機制導致腦卒中出現，而腦卒中本身可能會促使睡眠障礙發生或加重睡眠障礙嚴重程度，也就是說睡眠運動障礙其實與腦卒中本身發病互為因果。以上研究本身可能會存在欠缺，未來關于睡眠運動障礙的研究需要側重于細胞學、神經生理學以及分子學水平，進而掌握睡眠運動障礙發病機制。還需要增加樣本量，對睡眠運動障礙以及腦卒中的相關性進行進一步研究。也需要對醫學工作人員實施必要的健康宣教，使其認識到睡眠運動障礙對患者本人造成的巨大身體損害，并加強對睡眠障礙的認知程度，掌握積極干預措施，進而盡可能將由于睡眠運動障礙導致的腦卒中減少，并促進其預后效果的改善[12]。

2.8 睡眠呼吸紊亂與腦卒中的相關性 目前，相關機構已經把睡眠呼吸紊亂列入腦卒中發病的危險因素之一。睡眠呼吸紊亂也屬于睡眠障礙的危險因素，睡眠呼吸紊亂主要有習慣性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。目前，全球阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發病率在20%左右，且有研究顯示72%的腦卒中患者存在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[13]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者在呼吸暫停過程中可能會伴隨間歇性低氧、血壓波動及腦血流量的改變，促使腦卒中發生。發病機制可能為間歇性低氧加速多種炎癥相關因子在體內的不斷釋放，進而引發氧化應激反應，導致患者血管內皮損傷，促使動脈粥樣硬化與血栓形成。即間斷低氧以及睡眠中呼吸暫停促使患者可能產生動脈粥樣硬化。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發生低氧過程中，一氧化氮合成量大幅度降低，促使患者內皮損傷。而機體若多次經歷氧氣供給欠缺以及復氧-再灌注，又可促使活性氧量明顯增多，活性氧本身會促使低密度脂蛋白膽固醇在患者血管壁沉積，脂質在內膜下沉積，進而導致動脈硬化等。

若是患者身體內中各項炎癥介質水平不斷提升，主要的炎性因子有炎癥介質白細胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、可溶性CD40受體，可溶性P-選擇素、血淀粉酶-A、超敏C反應蛋白等。以上炎癥相關因子介導炎癥反應，促使患者的內皮損傷、動脈粥樣硬化形成。在氧化應激和炎癥反應等機制作用下，血管內皮會出現損傷，將其正常的抗凝與促凝平衡擾亂。有學者認為，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發生低氧患者纖維蛋白溶解酶原激活物的抑制因子-1活性相對高，而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物活性則較低。而隨著阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發生，低氧嚴重程度不斷增加，血小板平均體積也在進一步地增加，而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發生低氧患者中，血小板平均體積水平較高的患者，其發生心血管疾病患病率相對更高。血小板體積的增加與血小板活性的增加有關。長時間慢性低氧還可能加速促紅細胞生成素分泌，增加紅細胞數量，減低其變形能力，增加患者血液黏稠度，加速血栓形成的概率。也可能與血壓波動有極大關系，患者在睡眠障礙過程中若出現呼吸暫時停止，血壓波動會更加嚴重，收縮壓的升高幅度與舒張壓的升高幅度比較，顯著提升，差異有統計學意義。在呼吸暫停過程中，反復存在的低氧血癥和高碳酸血癥、胸腔負壓增大，化學感受器受到刺激，進而促使交感神經活性增強，腎素、血管緊張素、兒茶酚胺和內皮素等血管活性物質分泌進一步增加，促使血壓劇烈波動更加嚴重，主要體現在清晨高血壓上。腦血流量的改變也是出現腦卒中的一個關鍵因素，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可導致腦血流量減少及腦血管自我調節能力的減退。經顱多普勒已經證實，呼吸暫停過程中伴有大腦中動脈供血區血流速度的下降。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征可增加胰島素抵抗，還與瘦素水平的改變有關。一方面，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征通過增加胰島素抵抗和皮質醇水平與糖尿病相關，而未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征會抵抗瘦素的代謝作用，促進體質量增加及肥胖。另一方面，胰島素抵抗可能是動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素，且胰島素抵抗與神經功能缺損的嚴重程度有關。同時，研究發現腦梗死患者的血清瘦素水平明顯高于對照組，這進一步證明腦卒中患者中的高瘦素水平可能是腦梗死發病的獨立危險因素。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征還可能與卵圓孔未閉及心律失常有關，從而增加心源性腦栓塞的風險。腦卒中也可能導致睡眠呼吸障礙。與一般人群相比，腦卒中患者有較高的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發病率，同時，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征也是急性腦卒中患者不良預后的一種表現。中樞性睡眠呼吸暫停綜合征在腦卒中急性期發病率較高，而在慢性期其發病率有降低的趨勢。中樞性睡眠呼吸暫停綜合征的發生可能與位于腦干的呼吸中樞受損及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋間肌、膈肌)癱瘓的額葉、基底節、內囊等部位的腦組織損傷有關。

3 結論

腦卒中是一種臨床綜合征，其特征是突發的、持續的局灶性神經功能損害。隨著我國衛生醫療保障的普及與完善，腦卒中后獲得住院康復治療的患者日益增多[8]。腦卒中睡眠障礙危險因素相對較多，發病機制復雜，應重視腦卒中疾病治療。本研究對腦卒中與睡眠障礙的相關性進行探討，發現睡眠障礙會影響到患者生活，因此應在對患者睡眠障礙原因研究的同時，明確睡眠障礙與腦卒中的關系，并探究腦卒中合并睡眠障礙非藥物治療的作用，為疾病緩解奠定基礎。隨著人們對腦卒中后腦細胞代謝以及神經內分泌改變等的深入研究，期待更多新型藥物開發。