康柏西普玻璃體腔注射治療糖尿病黃斑水腫的臨床觀察

張凌 陳彬 樂原 陳靜 肖旗彬

近年來糖尿病的患病率增長迅速，預計到2030年全球將有近5.5億糖尿病患者，而且其中約80%在發展中國家[1]。我國學者調查結果顯示，中國糖尿病患病率高達9.7%，而糖尿病的前期患病率已高達15.5%[2]。糖尿病常常合并多個全身血管疾病，其中眼底微血管病變最為常見，其引起的糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)，是嚴重威脅視覺健康的一大類疾病，其中糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是糖尿病視網膜病變患者視力下降的最主要病因。近年來的研究已表明血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DME的發生發展過程中扮演重要角色，康柏西普作為我國自主研發的抗VEGF藥物，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，現將我院眼科收治的DME患者接受玻璃體腔內注射康柏西普治療的情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況 2019年7月至2020年5月我院眼科中心確診為 DME的患者共計19例19眼，其中男性11例，女性8例，平均年齡(46±6.5)歲，所有患者均接受玻璃體腔注射康柏西普藥物治療，術前排除近期有心腦血管栓塞等全身疾病不宜使用該藥物的患者，所有患者均行黃斑OCT明確診斷糖尿病黃斑水腫，以CRT>250μm即為陽性，并排除其他疾病，術前均獲知情同意并簽署書面同意書。

1.2 檢查方法 收集所有患者的資料，包括BCVA，眼壓，OCT檢查結果。視力檢查使用國際標準視力表，統計分析時則轉換為最小分辨角對數(logMAR) 視力;眼壓采用Topcon公司所產非接觸性眼壓計測量，均測量3次取平均值；采用蔡司公司的HD-OCT 5000儀進行黃斑OCT檢查。對患者后極部進行水平或垂直線性掃描，掃描深度為2mm，掃描面積為6×6mm，掃描模式選用512×128，使用自帶工具測量黃斑中心處視網膜神經上皮層厚度并記錄數值。所有患者均在治療前、術后1周、術后1月、術后2月進行上述檢查并記錄。

1.3 玻璃體腔藥物注射方法 接受注射前常規使用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼(4次/日×3天或術前1天1小時/次)，所有患者均在無菌手術室按規范進行。用專用注射針抽取并排氣留0.05mL(含康柏西普0.5mg)(成都康弘生物科技有限公司),術前常規內眼手術消毒鋪巾，結膜囊使用0.5%聚維酮碘液消毒結膜囊3分鐘，林格氏液沖洗結膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液點眼麻醉，麻醉生效后于角膜緣后3.5mm穿刺入玻璃體腔，確保針頭位于玻璃體腔后注入藥物后拔出針頭，并以棉簽迅速按壓針眼15s，指測眼壓正常，確定患者有光感后，結膜囊涂妥布霉素地塞米松(典必殊)眼膏，紗布包扎術眼。

1.4 術后隨訪及術后觀察 術后常規予以0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼4次/日，點3天，術后次日復查換藥，術后1周、1月、2月復查，檢查BCVA、眼壓、裂隙燈散瞳眼底檢查，OCT掃描評估CRT，若有眼紅、眼痛、視力下降等及時復查處理。

1.5 統計學使用方法 數據采用SPSS 19.0軟件進行統計和分析，BCVA、眼壓、CRT均采用均數±標準差記錄，采用配對資料t檢驗，以p<0.05記為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 視力比較 患者術前平均logMAR BCVA為0.81±0.09;藥物術后1周BCVA為0.78±0.07，與術前相比無明顯差異(P=0.154)；術后1月BCVA為0.52±0.08，與術前相比有明顯差異(P=0.002)；術后2月為0.59±0.06，與術前相比有明顯差異(P=0.015)；術后1月與術后2月相比無明顯統計學差異(P=0.204)。

2.2 眼壓比較 患者術前平均眼壓為(16.3±3.69)mmHg;藥物注射術后1周平均眼壓為(15.4±4.07)mmHg，與術前相比無明顯差異(P=0.315)；術后1月平均眼壓(17.2±3.78)mmHg，與術前相比無明顯差異(P=0.427)；術后2月平均眼壓(15.3±4.12)mmHg，與術前相比無明顯差異(P=0.383)。

2.3 黃斑水腫消退情況 黃斑OCT掃描測量CRT顯示，術前平均中心凹厚度為(366.54±95.52) μm，藥物注射術后1周平均為(349.37±78.62)μm，于術前相比無明顯差異(P=0.405) ;術后1個月為(99.45±52.68) μm，顯著低于術前(P<0.001);術后2個月為(224.36±65.27) μm，與術前相比有統計學差異(P=0.012)。

3 討論

我國是糖尿病高發的國家，DME是影響糖尿病患者視力損害的主要原因[3]。目前DME的致病機制仍不十分明確，主要與血-視網膜屏障破壞相關，血糖、血凝、血脂等均可通過不同機制影響糖尿病患者全身及眼部血管微循環，眾多細胞因子參與其中，大量研究表明VEGF因子是其中最關鍵的細胞因子，VEGF因子的過量表達導致DME的發生也被認為是最主要的途徑[4]。目前國內外治療DME的方法很多，主要的方法包括使用激光治療，糖皮質激素，玻璃體手術和抗VEGF藥物治療，其中玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療是目前應用最多、最廣的方法。

康柏西普是我國自主研發的新一代融合蛋白類抗VEGF藥物，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，本研究結果顯示使用玻璃體腔內注射康柏西普治療DME具有明顯的療效，在術后1月以及術后2月均能明顯提高DME患者視力，降低黃斑水腫厚度。雷珠單抗是正式批準用于眼內注射最早的藥物，但其僅能與VEGF-A受體結合，抑制眼內VEGF-A的平均有效時間僅30天左右[5],康柏西普結合的位點更多，作用時間更長，本研究結果也顯示在術后2月仍能有效降低黃斑水腫的厚度。但研究中的19眼中有3眼在術后2月時OCT檢查發現有DME的復發加重，再次行藥物注射，這除了與藥物在眼內代謝衰減相關，也和DME復雜的眾多作用因子相關。最近的研究表明炎癥在DME發生發展中也起著非常重要的作用，包括炎癥導致的白細胞瘀滯等，也被認為是血-視網膜屏障功能障礙破壞的主要參與者和早期事件[6]。有研究表明對于抗VEGF治療反應差或難治性DME患者，改用眼內糖皮質激素植入劑治療有效[7]，提示DME是一個諸多信號通路作用的結果。

本研究結果患者病例數較少，雖然目前國內外有各類藥物包括抗VEGF、糖皮質激素等治療的研究結果，但DME是一種多因素、多途徑作用導致的疾病，且糖尿病多合并有復雜的體內穩態改變，需要更多前瞻性、大樣本、長期的觀察研究，為臨床治療DME提供更好的治療方法。