常態(tài)化抗疫期間Ⅰ期臨床試驗受試者保護(hù)

蔡寶樂，馬鵬程

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

2019年12月，一種不知名的肺炎被發(fā)現(xiàn)，并且很快席卷全球，不可避免地給我國居民帶來了恐慌，也給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。2020年1月20日國家衛(wèi)生健康委正式將該疾病納入乙類傳染病并按照甲類傳染病進(jìn)行管理[1]，隨之全國各省市相繼宣布啟動重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)。2020年2月8日國家衛(wèi)生健康委員會將這種新發(fā)傳染病命名為新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)[2]。2020年2月11日國際病毒分類委員會的冠狀病毒小組發(fā)表關(guān)于新型冠狀病毒命名的論文，正式將新型冠狀病毒命名為SARS-COV-2[3]。在國家的領(lǐng)導(dǎo)下，通過實施一系列預(yù)防控制和醫(yī)療救治措施，以及全國人民的積極配合支持，我國境內(nèi)的疫情很快被控制，但境外的情況仍是不容樂觀。新冠肺炎持續(xù)時間長、傳播范圍廣，長期、全民抗疫已成為不可避免的抗疫新主題。疫情期間，社會各行業(yè)甚至公眾的生活均受到了很大的影響，因此也不可避免地對藥物臨床試驗的開展帶來較大的影響，甚至?xí)绊懥怂幤返纳鲜凶?。新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗面臨諸多困難和制約。藥物臨床試驗從啟動、實施到完成研究報告均需要一些針對疫情的特殊考慮[4]。因此在疫情期間，全國多個臨床試驗機(jī)構(gòu)紛紛出臺針對疫情期間的臨床研究相關(guān)政策，這些政策核心內(nèi)容均是以保護(hù)受試者和研究相關(guān)人員的安全為準(zhǔn)則，總體方針是建議暫停對疫情防控有直接影響的臨床試驗，鼓勵有條件的機(jī)構(gòu)開展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗[5]。從現(xiàn)狀來看，境外許多國家的疫情仍處于不可控制的狀態(tài)，因此，疫情期間開展臨床試驗，仍然是今后很長一段時間的局面。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)2020年7月由國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心(CDE)發(fā)布的《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》結(jié)合各自醫(yī)院特點制定了有效措施，最大程度保護(hù)受試者安全。并且在臨床試驗中應(yīng)嚴(yán)格遵守《中華人民共和國藥品管理法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[6]。本文介紹中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院Ⅰ期臨床在新冠肺炎疫情期間開展的臨床試驗中，對于受試者保護(hù)所采取的部分措施，希望可以給其他Ⅰ期臨床中心在疫情期間開展試驗提供借鑒和參考。

1 試驗開始前的準(zhǔn)備

試驗開始前參與試驗的研究人員應(yīng)該熟悉整個試驗流程，以及需要在疫情期間開展試驗的注意事項，試驗項目啟動會應(yīng)該做好相關(guān)工作人員培訓(xùn)，試驗前充分準(zhǔn)備是整個試驗順利進(jìn)行的基礎(chǔ)[7]。

1.1 研究者在機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)下，聯(lián)合申辦方以及院內(nèi)感染辦專家準(zhǔn)備一套完整疫情期間開展臨床試驗的方案，將方案上報藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，待機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，上報倫理委員會。

1.2 取得院內(nèi)其他科室配合，如：①在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)支持下，選擇一塊面積大、且通風(fēng)的位置作為篩選場地；②保衛(wèi)科配合下建立一條志愿者專屬通道(與醫(yī)院患者隔開)，減少志愿者與患者接觸風(fēng)險；③取得檢驗科配合，在試驗方案原有檢查項目上，加做與新冠疫情相關(guān)項目；④與后勤管理部門聯(lián)系，加強(qiáng)整個試驗期間的消毒工作。

1.3 聯(lián)合院內(nèi)各臨床科室做好試驗期間應(yīng)急預(yù)警方案，提前為試驗期間可能出現(xiàn)的異常做好準(zhǔn)備。

2 篩選期準(zhǔn)備

因為篩選期志愿者來自不同地方，且人員較多，篩選流程復(fù)雜，潛在風(fēng)險較大，因此篩選期應(yīng)做好防護(hù)措施，避免交叉感染。

2.1 疫情期間試驗招募信息由招募公司從電子化信息發(fā)布，14 d內(nèi)去過高、中風(fēng)險地區(qū)；健康碼為黃碼或紅碼；近期有發(fā)熱、咳嗽等癥狀者或與這些情況有過密切接觸的志愿者均不能參加篩選。

2.2 所有參與篩選的工作人員包括研究者、醫(yī)生、護(hù)士、招募、臨床協(xié)調(diào)員(CRC)、保潔人員均佩戴醫(yī)用口罩、醫(yī)用帽，醫(yī)用手套避免交叉感染。篩選前后所有志愿者接觸的儀器、物品等都需要使用75%乙醇消毒液擦拭消毒。篩選結(jié)束后篩選場地使用1 000～2 000 mg·L-1含氯消毒液消毒。

2.3 加強(qiáng)篩選期的志愿者管理，志愿者在院外由護(hù)士測量體溫，合格者由CRC帶領(lǐng)從專屬通道進(jìn)入醫(yī)院，每人保持相隔一米，進(jìn)入醫(yī)院后需聽從工作人員安排，不得隨意走動。

2.4 篩選期加做新冠肺炎疫情下臨床試驗知情告知書，讓志愿者充分了解疫情期間試驗流程以及因為疫情加做的項目，并對志愿者提出的疑問做出解答。

2.5 檢查志愿者14 d內(nèi)個人行程以及健康碼。

2.6 加做和新冠肺炎相關(guān)實驗室檢查，除方案規(guī)定原有的實驗室檢查以外，加做C反應(yīng)蛋白(CRP)、新型冠狀病毒IgG抗體、新型冠狀病毒IgM抗體。

2.7 入住前一天,篩選合格的志愿者行咽拭子新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)核酸檢測(以下稱核酸檢測)，在核酸檢測結(jié)果出來之前，統(tǒng)一安排受試者食宿，核酸檢測結(jié)果正常，方可讓志愿者入住Ⅰ期病房。

3 正式試驗期間防護(hù)

因為參加試驗的受試者都是各項檢查合格后入住病房的，試驗期間感染新冠肺炎的風(fēng)險相對于篩選期較小，但是正式試驗周期較長，試驗期間應(yīng)當(dāng)主要加強(qiáng)對受試者及病房的管理，避免出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等上呼吸道感染癥狀，引起受試者及工作人員的恐慌。

3.1 試驗期間每天早晚各監(jiān)測受試者體溫一次。

3.2 加強(qiáng)病房管理 受試者在試驗期間原則上不能離開病房，試驗以外人員無故不得進(jìn)入病房，所有進(jìn)入病房的工作人員都需要提供兩周內(nèi)核酸檢測報告以及2周內(nèi)行程。病房入口有專人看守；工作人員每次進(jìn)入病房需佩戴醫(yī)用口罩、帽子，并進(jìn)行消毒；試驗期間控制病房空調(diào)溫度(不低于26 ℃)；病房每天使用空氣消毒機(jī)消毒兩次，每次1 h；病房每天固定保持通風(fēng)至少半小時，早晚各一次。

3.3 加強(qiáng)受試者試驗期間營養(yǎng)，保證受試者有足夠能量攝入。

3.4 試驗期間增加與受試者之間溝通，解答受試者提出的疑問，避免受試者緊張情緒。

3.5 試驗結(jié)束后出組檢查，在試驗方案原有檢查基礎(chǔ)上，加做CRP、新型冠狀病毒IgG抗體、新型冠狀病毒IgM抗體，核酸檢測 ，讓受試者放心、安全的出組。

4 清洗期

4.1 如清洗期時間較短，只要2～3 d，可讓受試者繼續(xù)住在Ⅰ期病房，統(tǒng)一安排食宿。

4.2 如清洗期較長，每次清洗期出組前囑咐受試者盡量不離開本市。

4.3 清洗期結(jié)束入住前一天，重復(fù)第一次入住前一天步驟，受試者行咽拭子核酸檢測，在咽拭子結(jié)果出來之前，統(tǒng)一安排受試者食宿，咽拭子結(jié)果正常，入住Ⅰ期病房。

5 隨訪期

5.1 增加電話隨訪或者視頻隨訪用來取代非必要的現(xiàn)場訪視。

5.2 如異地受試者出現(xiàn)不良事件需復(fù)查，為減少受試者兩地往返途中的潛在風(fēng)險，可在當(dāng)?shù)赜匈Y質(zhì)的醫(yī)院完成檢查，但需將檢查單、病歷等相關(guān)醫(yī)療文書郵寄給醫(yī)生。

以上所有因為新冠肺炎疫情期間加做的試驗步驟及檢查，均需向倫理委員會申報，并且取得倫理委員會同意。在篩選期時也需要如實的告知志愿者，并對加做的檢查給予受試者適當(dāng)?shù)难a(bǔ)助。本研究中心自2020年5月份至今一共開展5個臨床試驗項目，共有約558名志愿者參加篩選，其中170名受試者正式參加試驗。在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)支持以及Ⅰ期臨床全體工作人員努力下，未有一例受試者在試驗期間出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，并且所有參加試驗的受試者離院時CRP、IGG、IGM、核酸檢測均正常。文章只列舉了Ⅰ期病房對受試者保護(hù)的大體措施，很多具體細(xì)節(jié)未能一一列舉，并且隨著疫情的變化，仍有許多需要不斷更新的地方，希望本文能夠給今后疫情期間Ⅰ期臨床工作的開展提供一些幫助。

6 小結(jié)

新冠肺炎疫情對個人、對行業(yè)、對國家都是一場巨大的考驗。目前來看，新冠疫情仍然將會長期持續(xù)下去，防疫已然成為一種常態(tài)。疫情以及出臺的相關(guān)管控措施對藥物臨床試驗的實施和監(jiān)管也產(chǎn)生了非常重要的影響[8]。研究者應(yīng)采取積極措施應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件對藥物臨床試驗實施帶來的影響，所有措施應(yīng)以最大限度地保護(hù)受試者安全為前提。在此基礎(chǔ)上，盡可能保證試驗數(shù)據(jù)的真實、完整，并將疫情對臨床試驗完整性的影響降到最低。并且臨床試驗研究的全體參與人員需要及時總結(jié)經(jīng)驗，對未來開展的臨床試驗要制定嚴(yán)密方案，并且及時做出調(diào)整，可采用多種靈活、先進(jìn)的電子化手段，并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化后實施，是保障安全有效推進(jìn)藥物臨床試驗的重要方法。突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間，藥物臨床試驗的科學(xué)、有序、安全開展需要臨床試驗相關(guān)各方的共同努力[9-11]。在此，也希望全球疫情能早日結(jié)束，也希望疫情過后，我們能夠從此次疫情中總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，當(dāng)以后再有突發(fā)狀況時，我們能夠從容面對。