熱療在惡性腫瘤中的臨床應用、挑戰及展望

李林芮 竇鵬揮 王尊憲 魯美琦

佳木斯大學，黑龍江省佳木斯市 154000

人類在與抗擊惡性腫瘤的過程中，加熱治療(熱療)的作用不可忽視；但是就目前而言，熱療并沒有在癌癥的治療中成為優先方案，現代實踐也非常缺乏有效的深部加熱技術。熱療的發展經過無數次的起伏，多年來醫學界對熱療的技術看法各異，熱療在臨床的應用受到了極大的限制，但是熱療在人類抗擊癌癥的歷史中確有著舉足輕重的地位。

1 背景

1.1 熱療應用于惡性腫瘤的背景 惡性腫瘤主要的治療方式有多種；就目前最主流治療而言，核心問題是在治療方案的療效和毒性之間找到一個的良好平衡，毒性最小和罕見并發癥少的治療方案則是腫瘤醫生一向的追求目標。腫瘤熱療將會對腫瘤的治療有極大的補充。本文就腫瘤熱療的技術進行簡介，并從一個新的角度闡述未來腫瘤熱療的挑戰和發展趨勢。

1.2 熱療的發展歷史 古代熱療的共同目標是誘發人為發熱，19世紀初，電磁學被應用于治療過程，20世紀電磁加熱方法的發展徹底改變了加熱在治療方面的應用，包括惡性腫瘤的治療同樣也獲得了收益；只是彼時的電磁學只注意到了吸收的電磁能量會導致發熱，而忽略了發熱所引起的效應。隨著電磁應用進展，科學家們發現：腫瘤溫度的升高可改善預后，因此電磁療法的目標轉向了提高腫瘤的溫度。進一步推動這一發展的是一種類似微波爐的工作方式，從那時起，許多積極的發展證據涌現；在腫瘤熱療的積極時期后，又出現了一種懷疑態度。1964年后，德國逐漸有醫生提出如下質疑：“所有這些方法都給患者留下了很深的印象，卻不會給患者的癌癥留下印象。”他對腫瘤熱療技術的懷疑得到了醫學專家較大的認同，世衛組織也宣布熱療對癌癥患者并無益處，并且不贊成在治療方案中增加熱療技術。然而，仍舊有人注意到熱療的好處，臨床結果是確定治療效果的最佳方法，由于熱療最常應用于終末期病例或已知對治療有耐藥性的腫瘤，最常列出的主要結果常是局部疾病控制。不過最近的研究也有將生存率和無病生存率作為結果。Datta等在對38個不同腫瘤部位試驗的綜述中，報告了1 761名接受熱療加放療的受試者總體完全緩解率(RR)為54.9%，而1 717名僅接受放療的受試者的RR為39.8%[1]。

2 熱療技術簡介

2.1 全身熱療(WBH) WBH的目標是加熱血液，并讓受熱的血液加熱整個身體。傳統的WBH如直接接觸加熱(以熱水、熱蠟、熱毯包裹身體等)；這些“導熱方法”有很高的皮膚灼傷風險，目前已很少使用。為了避免在最上層表面燃燒，在電磁波的紅外區域(IR-A)采用了所謂的“水窗效應”。即紅外光譜深入到皮下層，以求直接加熱毛細血管中的血液。從技術上講，這一光譜的選擇采用多重反射濾波、濾水和多層反射濾波等。

2.2 局部熱療(LRHT) LRHT技術有多種，其最終目的都是破壞腫瘤，已開發的技術包括：紅外線水窗(IR-A)、腹腔內熱療[HIPEC(超熱狀況腹腔內化療)]、高強度聚焦超聲[HIFU(用于深部無創加熱)]、光動力療法[PDT(利用光敏藥物和激光活化治療腫瘤疾病的一種新方法)]等；

2.3 熱療中電磁能技術 電容耦合由于結構簡單，與其他電磁方案相比禁忌證較少，因此這種技術可以治療肺部和腦部等敏感腫瘤，其有效性在相關文獻中已得到驗證。調制電熱療(Modulated electro-hyperthermia，mEHT)適用于與阻抗匹配的電容耦合，以最大限度地吸收能量并最大限度減少反射或損失的能量[2]。由于電流匹配的高效性，吸收能量可用作劑量控制[3]，而非腫瘤內達到的溫度作為劑量控制。電磁局部熱療是一個包括多種方法的大分支，但有兩個基本原理是不變的：等溫加熱和非等溫加熱。等溫加熱的目標是對腫瘤進行同等的加熱，使腫瘤均勻升溫。非等溫熱療通過選擇目標體積特有的特性，對腫瘤進行非均勻加熱，使腫瘤不均勻升溫，腫瘤受熱的特點即腫瘤整體的溫度不一定均勻分布。采用兩種技術來實現非等溫加熱：粒子加熱，將粒子注入靶體積；調制電熱(mEHT)，利用糖脂蛋白脂質微區(膜筏)選擇性吸收能量。

3 熱療在惡性腫瘤中的臨床應用實例

3.1 宮頸癌 宮頸癌是熱療最受關注的部位之一。熱療與化療的聯合應用顯示了可行性，熱療聯合放療也取得了巨大成功[4]。傳統和網絡薈萃分析對基于證據的局部晚期的臨床結果進行了分析，結果顯示有明確的熱療療效[5]。mEHT方法對晚期宮頸腫瘤是有效的，并且在一項Ⅲ期試驗中顯示，當宮頸腫瘤局部接受mEHT和放療治療時，這種方法對遠處轉移亦有效[6]。

3.2 腦膠質瘤 間質熱療，被應用于一項隨機、對照的雙臂臨床研究[7]。它對腦膠質瘤顯示出良好療效：中位生存期從76周延長到85周，2年生存期從15%提高到31%。隨后FDA認證了腦間質熱療。調節電熱療法也已應用于神經膠質瘤，未見明顯副作用[8]。免疫的添加增加了mEHT的療效，同時使經濟效益更佳。

3.3 肺癌 一些結合放療的臨床試驗成功證實了熱療治療非小細胞肺癌(NSCLC)的可行性。在NSCLC中，吉西他濱和熱療之間的協同作用在體外和體內的裸鼠異種移植模型上都已得到證實[9]，結果顯示，吉西他濱可減小腫瘤大小，抑制腫瘤生長，熱療支持吉西他濱誘導細胞凋亡。

當mEHT同時靜脈滴注抗壞血酸時，血漿中抗壞血酸濃度明顯高于單獨滴注或滴注后。這表明mEHT也增強了藥代動力學參數[10]。另一個重要的進展是對小細胞肺癌(SCLC)的良好研究結果，這為mEHT在SCLC中的應用開辟了新的前景。

4 挑戰與展望

4.1 挑戰 即使目前腫瘤熱療展現了廣泛的令人信服的結果，就目前來看，只有不到2%的癌癥患者接受熱療；熱療目前具有大量定義及說法，此外，加熱體內深層腫瘤的技術也令人懷疑，同時由于設備的技術和控制機制的變化，因此現有臨床數據不可能適用于所有技術。熱療是一個復雜的領域，熱療作為一種致敏劑的確切機制仍然沒有被完全理解，熱療的許多機制仍然是理論上的。例如，在超過41℃的溫度下，DNA修復的抑制作用已在體外得到證實，但由于溫度測量方面的挑戰以及在患者治療前后立即獲得腫瘤樣本的困難，體內所需的溫度尚無法證明。盡管膜筏符合解釋mEHT背后機理的模型，但膜筏的存在還不是一個被廣泛接受的概念。調制的分形范圍對mEHT中射頻波的影響還沒有被廣泛理解，值得慶幸的是熱療界正在認識到調制的影響，并將其與加熱效應分開[11]。

4.2 展望 目前腫瘤治療主要的方向朝著免疫腫瘤學方向發展；然而，過度強調溫度仍然是熱療腫瘤學的主要概念，這忽視了人類醫學復雜性的挑戰。改變對溫度的嚴格控制，不使用溫度結果來衡量加熱腫瘤效率，根據吸收能量的選擇性作用來定義治療。在這個模式中，等溫溫度不是必需的。升高的溫度是工作的條件和工具，但目標是選擇性地清除惡性細胞。新的模式中，在不大量加熱腫瘤環境和不加熱健康環境的同時,確保惡性細胞最大限度地吸收熱能。考慮到癌細胞與其周圍非惡性組織的微環境之間的某些生物物理和生理差異，從而實現異質(選擇性)加熱。

在選擇過程中，mEHT可以利用癌細胞增殖需要的營養物質。水溶液中的營養溶液，如組織電解質，表現出較高的離子濃度，這對設備推動通過目標的電流具有較小的電阻率。由于低阻抗，腫瘤中的電流密度被選擇性地增加，因此病變被選定[12]。通過mEHT選擇惡性組織而非健康組織，使能量吸收集中在惡性組織中[13]。與非惡性相鄰細胞相比，惡性細胞具有相對較高的筏密度，這似乎有助于進一步選擇惡性腫瘤[14]。這意味著能量吸收可以將膜加熱到比周圍的細胞外電解質至少高3℃的溫度[15]。從溫度的角度看，全過程表現為筏體的溫度上升，代表了mEHT作用產生的梯度。原則上，這些筏會加熱惡性細胞，從而加熱整個腫瘤。在這種方法中，腫瘤溫度保持溫和升高，而筏具有較高的能量吸收。其目的不是尋求壞死細胞的死亡，而是通過對細胞膜的損傷來啟動產生免疫原性細胞死亡的凋亡信號轉導。

mEHT中的非均勻誘導加熱允許應用高精度熱療[16]，這極具個性化，提高了對非集中部位能量的吸收，減少了治療中的能量損失。其意味著能量損失最小，大部分能量沉積在惡性組織中。這就允許使用轉發或傳入的能量作為劑量的測量。

當下全球市場和醫療保健面臨壓力。COVID-19流感大流行留下的傷疤，一些國家可能需要數年時間才能克服及恢復。COVID-19大流行迫使臨床醫生跳出傳統的框架，筆者預測，未來的模式將轉向更簡單和更加負擔得起的加熱技術。利用mEHT進行非等溫加熱可能是能解決腫瘤熱療難題的一種方法，開創腫瘤學熱療的新紀元。在mEHT臨床前研究中顯示的異源性分子激發促進腫瘤特異性免疫反應，這與免疫腫瘤學的轉變一致。進一步了解免疫腫瘤學所涉及的機制將有助于該領域朝著將患者作為一個整體系統來治療的方向發展。