頑固性高血壓的發病機制及治療進展

張雅靜

天津市公安醫院心內科 (天津 300000)

原發性高血壓會導致患者頭暈、頭疼、心悸、疲乏等，是心腦血管疾病的主要危險因素。原發性高血壓需長期控制血壓水平，多數患者通過一個完整的治療計劃可使血壓控制在目標水平，但部分患者依從性較差，用藥過程中往往存在漏服、隨意調整劑量和次數等情況，可導致病情加重，甚至發展為頑固性高血壓。目前，頑固性高血壓被定義為：使用3種以上降壓藥(包括利尿劑)聯合治療仍不能使血壓降到140/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，或需使用4種降壓藥血壓才可達標的疾病[1]。頑固性高血壓會增加心肌梗死、卒中、腎功能損害的風險，對患者的身心危害較大。本研究旨在對頑固性高血壓的發病機制和治療進展進行綜述。

1 發病原因

頑固性高血壓的發病原因較復雜，其中高齡、女性、左心室肥厚基線收縮壓水平高以及頑固性高血壓家族史都是頑固性高血壓的易患因素，此外，還有許多因素可促使頑固性高血壓的發生。

1.1 生活方式

不良的生活方式會增加高血壓的患病風險，如高糖、高脂與高鹽飲食，飲酒等。其中高糖、高脂飲食可導致患者血糖、血脂升高，激活交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rein-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，導致下丘腦-垂體軸紊亂、壓力反射障礙、低脂聯素血癥、高瘦素血癥等，并可能引發內臟脂肪病變，導致血壓升高，并逐步發展為頑固性高血壓[2]。而過量攝入食鹽可造成體內水和鈉鹽的潴留，導致血管平滑肌腫脹，管腔變細，增加血管阻力，加重腎與心臟的負擔，引起排出障礙，進而導致納潴留而出現高血壓。大量飲酒可激活交感神經系統、內皮素及腎素-血管緊張素系統等，會導致患者的氧化應激反應、炎癥反應增加，損害血管內皮細胞，導致血壓升高，且炎癥與氧化應激反應會相互作用，加重對靶器官及血管內皮的傷害，導致血壓難以控制，發展為頑固性高血壓。張俊等[3]的研究證實了高鹽飲食、飲酒等是高血壓的危險因素。因此，高血壓患者需注意改善不良生活方式，以免發展為頑固性高血壓。

1.2 藥物因素

藥物引起的高血壓較為常見，但易被忽略。臨床上有許多藥物可升高血壓或有拮抗降壓藥物的作用，此外，在停用某些抗高血壓藥物時，可引起高血壓反彈，導致頑固性高血壓。這是血壓難以控制的一個較隱蔽的原因，較常見的藥物有如下3種。(1)避孕藥：口服類型的避孕藥物中含有雌孕兩種激素，其中雌激素可導致肝膽增加腎素底物的分泌，增強血漿腎素活性，使血管緊張素分泌量升高，引起血管收縮導致血壓不斷升高；孕激素可直接作用于腎小管，導致水、鈉潴留，從而促使血壓難以控制。因此，高血壓女性可改用其他避孕方式，以此避免出現頑固性高血壓。(2)非甾體消炎藥：非甾體消炎藥可影響鈉利尿并引起擴容，抑制腎臟內擴容管的前列腺素，進而對抗利尿劑、β受體阻滯劑的降壓效果，導致血壓難以控制。因此，高血壓患者服用非甾體消炎藥時必須進行咨詢，盡量選擇比較安全、副作用較小的藥物。(3)糖皮質激素：糖皮質激素會造成水鈉潴留，降低利尿劑與其他降壓藥物的療效，導致血壓控制不佳[4]。因此，高血壓患者使用糖皮質激素時需注意藥物使用的禁忌證。此外，臨床還有其他藥物也可影響血壓水平，如甘草、興奮劑、免疫抑制劑等，加上新藥的不斷出現，可能對血壓產生影響，臨床仍需不斷進行探討、分析。

1.3 繼發疾病

大多數頑固性高血壓發生在原發性高血壓患者中，部分患者血壓升高是某些疾病的臨床表現，本身有明確而獨立的病因，即繼發性高血壓。臨床研究發現，嗜鉻細胞瘤會引發陣發性高血壓，使患者的血壓突然升高，并伴有心悸、心律失常癥狀，其原因為，嗜鉻細胞瘤為起源于腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織的腫瘤，可持續性或間斷釋放兒茶酚胺，致使血壓水平升高[5]。此外，原發性醛固酮增多癥是由腎上腺皮質病變致醛固酮分泌增多引起的，可導致體內鈉潴留、低血鉀，體液容量擴張而抑制腎素-血管緊張素系統，降低動脈血管舒張功能，使血壓升高。Lai等[6]研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引發交感神經活性增加，導致體液潴留、外周血管阻力及心排血量增加，導致血壓不斷升高。值得注意的是，臨床還有較多繼發性疾病可導致頑固性高血壓，針對此情況需積極治療原發疾病，采用合理的藥物控制血壓。

2 治療方法

2.1 生活方式調整

不良的生活方式會加重高血壓患者的病情，誘發頑固性高血壓。堅持低脂及低鹽飲食、戒煙戒酒、適當補充鉀鹽、控制體質量并保持良好的作息習慣、平和的心態可有效降低血壓水平。有研究表明，在短期內對頑固性高血壓患者采取強化定期隨訪管理可加強醫患交流，提高患者的依從性，使其改善不良的生活方式，進而強化血壓的控制效果[7]。因此，堅持健康的生活方式對于頑固性高血壓的治療具有重要意義。

2.2 藥物治療

利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、交感神經抑制劑、鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB)、β受體阻滯劑等均為臨床常用的高血壓治療藥物[8]。但頑固性高血壓患者常需多種藥物聯合治療才能有效控制血壓，如ACEI/ARB+CCB+利尿劑或擴血管藥物+利尿劑+減緩心率藥物，若患者的血壓控制效果仍不理想，可靜脈推注α1受體阻滯劑+β1受體阻滯劑或交感神經抑制劑、醛固酮拮抗劑等藥物，以強化降壓效果。郭浩等[9]的研究結果顯示，ARB+利尿劑+β受體阻滯劑聯合治療頑固性高血壓患者的效果較好。但臨床選擇藥物聯合治療時，需依據頑固性高血壓患者的自身情況合理用藥，如血容量增多者可加用利尿劑治療，周圍血管阻力升高者可加用ACBI治療，心搏量升高者可加用β受體阻滯劑治療，必要時可聯用第4種降壓劑。

除西藥治療外，中醫療法也逐漸被用于頑固性高血壓的臨床治療中。中醫將高血壓歸于“眩暈”范疇，通過辨證治療對頑固性高血壓患者采取中藥湯劑、針灸、按摩等療法輔助西醫治療，以便強化治療效果。曾望遠等[10]研究表明，在常規西藥治療基礎上加用祛瘀活血中藥治療頑固性高血壓患者可降低血壓水平。劉寶宏等[11]研究顯示，西藥結合針灸對高血壓有顯著療效。上述研究均提示，中醫療法對頑固性高血壓患者有一定的療效，但有關中西醫結合的療法仍需進一步探究，以便為患者提供更有效的降壓方案。

2.3 基因治療

頑固性高血壓的基因治療包括正義基因治療、反義基因治療。正義基因治療是將血管舒張基因經相關載體導入患者體內，使其表達特定蛋白，從而降低血壓水平。反義基因治療是通過抑制血管收縮來達到降壓目的，療效顯著，且持續時間長、安全性高[12]。但目前基因治療受價格昂貴、載體種類少、操作技術復雜、基因多態性等影響，停留在動物實驗階段，具體臨床應用效果有待進一步研究。

2.4 手術治療

經皮導管腎臟交感神經去除術是臨床治療頑固性高血壓患者的常用術式。腎交感神經在維持內環境穩定、保障腎功能、維持血壓方面具有重要作用。腎交感消融術是通過對抗交感神經的過度興奮來降低血壓。高東來等[13]于研究中對11例頑固性高血壓患者進行腎動脈交感神經射頻消融術治療，發現患者3個月后血壓均下降。馬龍和鄭雨婷[14]的研究也證明，經導管去腎臟交感神經治療頑固性高血壓患者的效果顯著。

顯微血管減壓術、頸動脈竇壓力反射刺激治療等也被用于治療頑固性高血壓患者。其中顯微血管減壓術常用于治療三叉神經痛，但該術式因解除局部血管壓力的效果被用于高血壓患者的臨床治療中。郝玉軍等[15]、宗強等[16]均于研究中證實顯微血管減壓術治療頑固性高血壓患者的療效顯著。而頸動脈竇壓力反射刺激治療主要通過植入Rheos壓力反射高血壓治療系統、利用電刺激激活頸動脈竇壓力反射來達到激活患者自身血壓調節系統、降低血壓的目的。蔣琳琳和王增武[17]于研究中證實壓力感受性反射激活療法可有效治療頑固性高血壓患者。但有關該療法如何與藥物聯用強化療效、如何提高手術安全性等方面仍需進一步探究。

3 小結

頑固性高血壓的發病機制復雜，與RAAS、交感神經系統、氧化應激及炎癥反應等密切相關。臨床治療頑固性高血壓患者時，除了囑患者改變常規的生活方式外，常采用聯合用藥的方法治療頑固性高血壓患者，且中醫輔助西醫治療也逐漸被用于臨床治療中，可強化降壓效果。此外，隨著醫學技術的發展，基因治療、手術治療也逐漸成為研究熱點，有望成為治療頑固性高血壓的新方式。