PI3K/AKT/mTOR通路參與多囊卵巢綜合征患者子宮內膜病變的研究進展※

陳 翠 徐傳花

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一種生殖內分泌紊亂性疾病，常見于生育期婦女，且發病率正在逐漸上升[1]。其臨床特征主要為月經不調、排卵障礙（有或稀發）以及雄激素的代謝異常（高雄激素血癥多見）。據報道，PCOS 患者中有75%的婦女合并胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和高胰島素血癥，并且其中約50%的婦女循環性黃體生成激素水平升高[2]。

1 PCOS所導致的子宮內膜病變

有證據表明，長期患有PCOS 的婦女子宮內膜往往會受到一定的影響，導致其患上不孕癥和子宮內膜疾病的風險增加。在PCOS 婦女中，由于其稀發排卵或無排卵，子宮內膜中的孕酮和孕酮退縮的調節作用不理想或不存在，組織單一地受到雌二醇的刺激和促有絲分裂作用，不會經歷正常子宮內膜由細胞“增殖-分化-蛻膜”的基因表達過程和相關性類固醇激素的變化，進而性類固醇激素失衡，從而可能導致PCOS患者子宮內膜過度增生和異常子宮出血，以及發生相關癌癥的風險增加。

1.1 子宮內膜增生據報道，目前患有PCOS的女性發生子宮內膜增生的概率為12%～49%[2]。PCOS患者由于孕酮稀少或無，子宮內膜長期且單一地在雌激素的作用下增殖而過度生長。相關研究[3-4]報道，子宮內膜的增生是與雌激素作用于子宮內膜的時間緊密相連的，但造成子宮內膜過度增生的確切病理生理機制尚不清楚。而Villavicencio 等[5]研究發現，在PCOS 患者中，信號通路中的下游蛋白AKT 或PI3K/AKT 途徑在子宮內膜上皮細胞上的過度表達，促進其細胞的增殖，從而導致子宮內膜上皮異常或非典型增生，甚至發生子宮內膜癌。

1.2 子宮內膜癌子宮內膜癌是常見的婦科腫瘤之一。90%的子宮內膜癌表現出惰性的Ⅰ型子宮內膜樣變即雌激素依賴性模式，而剩下10%則是病情較為嚴重的Ⅱ型漿液性/透明細胞瘤，或罕見但極具侵略性的癌肉瘤[6-7]。而PCOS使婦女患子宮內膜癌的風險增加了2.7倍[2]。主要原因是類固醇性激素失衡，子宮內膜單一地長期暴露于雌激素中；部分原因是有些PCOS婦女通過外源性孕激素治療或排卵誘導后處于分泌期的子宮內膜表現出孕酮拮抗，以及控制類固醇作用和細胞增殖的基因表達失調[8]；還有一些原因可能與PI3K/AKT/mTOR通路有關。C Palladino等[9]研究顯示，合并IR 的PCOS 患者，其子宮內膜過度增生和發生癌變的基礎是PI3K/AKT 信號通路的過度表達。且Kayisli[10]和Quezada[11]的研究正好揭示了兩者之間的關系，即PI3K/AKT通路的過度表達，既能促進子宮內膜細胞增生，又能抑制子宮內膜細胞的凋亡，從而使子宮內膜細胞維持增生的狀態，進而可能轉變為癌。華紹芳等[12]的研究更加具體地顯示了胰島素對整個通路的重要調節作用：由于胰島素受體在子宮內膜細胞的過度表達，進而過度激活INSR/PI3K/AKT通路，若該PCOS患者伴有高胰島素血癥，兩者結合則會進一步激活該通路，從而放大其細胞增殖的效應，進而為子宮內膜細胞過度或異常增生及發生癌變提供了基礎。還有報道[13]稱，相比于大多數參與癌癥的信號通路，PI3K/AKT/mTOR 途徑發生異常的可能性較高，并且該途徑在癌細胞中的異常激活主要是由PTEN、AKT、PI3K、mTOR、TSC1和TSC2等相關基因組的改變導致的。如果該信號傳導途徑的主要成分失調，則會影響與之相關的其他下游信號傳導途徑的激活，從而進一步導致腫瘤的發生。Wang Y等[14]研究表明，hsa-circ-0002577通過調節IGF1R 和PI3K/AKT 信號通路誘導EC 細胞增殖和遷移。相關研究[15]顯示，PI3K/AKT/mTOR 抑制劑在晚期或復發性子宮內膜癌能起作用，但相關論證研究僅有2 篇，且論證力度不夠，故要將PI3K/AKT/mTOR 抑制劑運用于子宮內膜癌仍有待商榷。歷年來關于PCOS與子宮內膜癌之間的關系的討論一直存在，所以相關研究仍需進一步進行。

2 PCOS 相關的信號通路：PI3K/AKT/mTOR信號通路

PI3K/AKT/mTOR信號通路能夠促進蛋白合成、細胞生長和能量代謝，且在調控細胞周期上也起著積極的作用；還能夠促進細胞的增殖、抑制細胞的凋亡，同時在對細胞自噬的調控上也占有一席之地[16]。相關研究[17]證實，PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路可以防止卵母細胞成熟過程中原始卵泡的損傷。而PCOS表現為卵巢內有多個未發育成熟的卵泡，故該通路在一定程度上與PCOS有關。

2.1 PI3KPI3K是一種脂質激酶，其通過接收來自G 蛋白偶聯受體(GPCR)和受體酪氨酸激酶(RTK)的信號。PI3K的激活主要發生在質膜靠近其基質的內側。其細胞外生長因子，如成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素(INS)和信號傳導化合物等，均可以通過激活RTK 或GPCR，引起自磷酸化，從而激活PI3K，激活整個下游通路。

2.2 AKTAKT 是一種蛋白激酶，在整個信號通路上起著關鍵性的作用，其活化可以介導其下游效應子的磷酸化。其中AKT 對抑癌基因P27 的磷酸化，使P27對卵母細胞發育的抑制作用喪失[18]。而IR使胰島素對機體的敏感性下降，PI3K/AKT 又屬于胰島素信號調節的主要信號通路，兩者作用相反，導致在PCOS患者IR 狀態下，相對抑制了PI3K/AKT 信號通路，對P27 基因磷酸化作用減弱，造成PCOS 患者卵泡成熟障礙。

2.3 mTOR雷帕霉素的哺乳動物靶點mTOR 是一種蛋白激酶，其位于整個通路的尾端，主要也是通過通路的激活，起到促進細胞增殖、蛋白合成以及能量代謝的作用。mTOR 主要分為兩類：mTORC1和mTORC2。兩者最大的區別是對雷帕霉素的敏感性不同，前者對雷帕霉素敏感，而后者不敏感[19]。

2.4 PTENPTEN 是一個PIP3-磷酸酶，其功能正好是對PI3K的負調控。Adhikari等[20]指出，PTEN抑制卵泡活化。此外，Goto 等[21]還發現排卵前PTEN 的表達高于卵泡期，提示PTEN 抑制了PI3K-Akt 信號通路。如果PI3K-Akt 信號傳導通路被過度激活，則會導致未成熟卵泡并產生許多小卵泡。

3 PI3K/AKT/mTOR 信號通路與PCOS的關系

3.1 INS 調控PI3K/AKT 信號通路間接聯系PCOS眾所周知，INS 在PCOS 中起主要作用。而PI3K-AKT-mTOR 信號通路促進細胞生長，且是不同細胞類型中細胞增殖所必需的。PI3K-AKT-mTOR途徑在胰島素途徑中起主要調節作用，且是經典的胰島素信號通路[22-23]。其調控過程如下：INS與胰島素受體（INSR）結合誘導受體自身磷酸化，然后募集和磷酸化IRS-1，PI3K 接收到來自INS 的信號后，使AKT 從細胞質轉移到細胞膜上；再分別通過磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK-1)、mTORC2磷酸化蘇氨酸磷酸化位點（The308）、絲氨酸磷酸化位點（Ser473），完全激活AKT；AKT 激活后，可以通過直接或間接的途徑磷酸化mTORC1。

研究[24-25]發現，PCOS 患者常常并發IR，故INS 與PCOS 密切相關，且上述INS 的激活途徑證明其在PI3K/AKT/mTOR 信號通路中起到關鍵作用。相關研究[26]顯示，INS可以通過PI3K-Akt途徑促進細胞增殖。加之，子宮內膜除了對雌二醇、孕酮和雄激素有反應外，對胰島素的變化也能作出反應。PCOS 婦女由于長期無排卵，孕激素生成不足，INS 分泌增加，由于胰島素能夠抑制子宮內膜的蛻膜化，從而使子宮內膜增殖期延長，患者子宮內膜不能按照正常月經周期脫落，可能導致異常子宮出血、不孕癥和子宮內膜增生的患病風險增加。在子宮內膜組織中已經檢測到INS以及與其相關的生長因子（IGFs）、結合蛋白（IGFBPs）和高親和力IGFBPs 的特異性受體[27]。Amin 等[28]研究表明，與正常人相比，PCOS 患者IGF-1的表達明顯較高。而李麗華[29]的實驗，在Amin 實驗結論的基礎上，又補充了一點，即合并胰島素抵抗的PCOS 患者的血清IGF-1濃度與沒有合并癥的PCOS患者存在明顯差異(P＜0.05），這表明IGF-1 一方面與PCOS 有關，另一方面與IR 也存在一定關系。綜上，可以大概得出：PCOS 患者子宮內膜能夠對INS、INSR、IRS、IGFs 及IGFBPs都有所表達，且相關的研究支持其往往都在子宮內膜組織中呈過度表達。而這些因子的過度表達恰恰使得PI3K/AKT 信號通路過度激活，從而促進子宮內膜細胞異常或不典型增生，也為其向子宮內膜癌的轉變奠定了病理基礎。此外，胰島素還能夠增加芳香化酶的活性，而芳香化酶是雄激素向雌激素轉化的關鍵酶，故雄激素的轉化率升高，從而產生更多的雌激素[30]。因此，子宮內膜能夠更大概率地接觸到雌激素，進而使得PCOS 婦女易患子宮內膜增生及子宮內膜癌等病。另外，VEGF還會受到胰島素的刺激，使得VEGF mRNA 表達增加，而VEGF 又是可以誘導整個通路激活的因子，因此使得信號通路的過度表達，從而促進腫瘤血管生成[31]；另一方面，胰島素可以表達某些基因，促進細胞增殖和抑制細胞凋亡，加快子宮內膜癌的發展。同樣有研究顯示，AKT/mTOR/RPS6信號通路過度激活可導致IR，且合并高雄激素血癥的患者則會因其過度表達而加重IR。高胰島素血癥一方面可以使卵巢雄激素合成增多，另一方面可以介導INS/AKT 途徑的過度激活，且雄激素的增多還會加重IR[32]，故對于PCOS 合并高胰島素血癥一定要積極治療。

3.2 PI3K/AKT 信號通路關鍵蛋白在PCOS 的直接表達馬欣等[33]實驗發現，PCOS 患者中該通路的AKT表達增高，提示PI3K/AKT信號通路與PCOS密切相關。相關研究[34]表明，患有子宮內膜增生的PCOS患者體內AKT 磷酸化增加。張慧英等[26]研究顯示，PCOS 組患者、PCOS 組子宮內膜增生及癌變患者、胰島素抵抗患者的子宮內膜組織中p-AKT 蛋白的表達水平均較正常子宮內膜組織高，表明PCOS 患者子宮內膜中胰島素PI3K/Akt信號通路的過度活化，容易導致子宮內膜增生及癌變。Matà 等[9]研究發現，PCOSIR 患者發生子宮內膜過度增生或癌變的概率高于正常子宮內膜組織，究其原因為PI3K/AKT 信號通路的過度激活。另一項研究[35]表明，PCOS 患者子宮內膜PI3K、p-AKT、AKT蛋白表達高于正常子宮內膜組織。而馬文聰等[36]的研究則是論證了P38/MAPK通路阻滯劑SB203580發揮其阻滯作用，提高了PCOS患者卵巢顆粒細胞PI3K/Akt 通路的活性。上述研究均揭示了PCOS與該通路密切相關。雖然目前這些發病機制與內在聯系仍還需要更多的研究闡明，但是，PI3K/AKT/mTOR 信號通路的激活，從而導致PCOS 患者發生子宮內膜病變，正在逐步得到證實。

3.3 中藥或中藥提取物調控PI3K/AKT信號通路改善PCOS 的實驗研究臨床上部分實驗也進一步證實相關藥物可能通過調控PI3K/AKT信號通路來改善PCOS。林清[37]研究發現，歸術益坤方通過抑制來曲唑介導的PCOS 大鼠卵巢組織中PI3K/AKT 信號通路的過度激活，調控卵巢顆粒細胞的增殖和凋亡，改善卵巢功能，促進卵泡發育。莫陽等[38]通過觀察LH、FSH、E2、T 等激素水平，得出左歸丸可以通過上調大鼠卵巢組織中PI3K/AKT 通路中相關重要因子的基因表達，從而改善PCOS 大鼠的癥狀。彭孟凡等[39]研究表明，小茴香總黃酮可能通過調節PI3K/AKT 通路來改善PCOS-IR 模型大鼠代謝異常。劉敏等[40]則選用不同劑量組的桂枝茯苓丸，最后發現其可以激活顆粒細胞PI3K/AKT/mTOR 信號通路，從而改善卵巢功能及IR，且高劑量的療效更顯著。尚有研究[41]表明，葛根素可能通過激活PI3K/AKT通路，降低PCOS模型大鼠胰島素水平。而一項關于花青素的研究[42]表明，其可能通過促進PI3K/AKT 活化來改善PCOS 大鼠的卵巢功能。但由于這些藥物研究仍處于初期，只是提供較高的可能性，日后仍需更多的研究進行佐證。

4 小結與展望

既往學者普遍認為，PCOS 患者發生子宮內膜病變是由于患者孕酮稀少或無，子宮內膜長期且單一地在雌激素的作用下增殖所導致的。而目前的研究證實了其還受PI3K/AKT/mTOR 信號通路的影響，主要是由于胰島素相關因子在子宮內膜組織中的過度表達，從而使PI3K/AKT途徑過度激活，進而導致子宮內膜病變。因此，抑制該通路的過度激活或者該通路上某個蛋白是否可以減緩或抑制PCOS患者子宮內膜病變的形成？如果可以，則拓寬了PCOS 子宮內膜病變在新的領域的治療手段。