高醛固酮血癥與代謝性疾病相關性的研究進展

王鸝檐 魏玲 李治鵬

醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangkotensin-aldosterone system,RAAS）中的重要部分，在機體內主要通過鈉通道及鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor,MR）介導兩個途徑共同發揮病理生理作用。高醛固酮血癥分為原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism,PA）和繼發性醛固酮增多癥（secondary aldosteronism,SA），目前已有很多研究發現高醛固酮血癥與糖代謝受損、胰島素抵抗（insulin resistence,IR）、脂代謝、肥胖等代謝性疾病之間有相關性，本文就PA與上述代謝性疾病相關性的研究進展作一綜述。

1 醛固酮的合成、分泌及作用

線粒體內的細胞色素P450亞族ⅪB多肽2基因（cytochrome p450,subfamily Ⅺ B,polypeptide 2 gene,CYP11B2），即醛固酮合成酶基因，編碼蛋白為醛固酮合成酶，該酶可以將去氧皮質酮轉化為醛固酮[1]。醛固酮的分泌包括兩種途徑：大部分由腎上腺皮質球狀帶分泌；少部分由心肌、血管內皮和腦組織等局部組織分泌。促進醛固酮分泌釋放的調節因素包括RAAS系統、去甲腎上腺素、血鉀、內皮素等。醛固酮在機體內主要通過鈉通道及MR介導兩個途徑共同發揮病理生理作用[2]。

2 高醛固酮血癥的分類

血漿醛固酮水平增多即稱為高醛固酮血癥。高醛固酮血癥大致分為PA和SA兩類。

PA是由于腎上腺皮質球狀帶病變導致的醛固酮過量分泌,使RAAS系統活性被反饋性抑制，主要表現為血壓升高、血鉀降低[3]。PA是繼發性高血壓最常見的病因，也是目前高血壓中最容易被治愈的一種形式[4]。PA包括6種類型，其中特發性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism,IHA）和醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）最常見，前者占PA發生率的60%，后者占PA發生率的35%[3]。一旦確診PA，重點是區分手術治療的類型（如APA）和鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）治療的類型（如IHA）。

SA是由于非腎上腺皮質病變導致的醛固酮過量分泌。包括局部組織如心肌、血管內皮及腦組織等過度分泌醛固酮引起的醛固酮水平升高，以及利尿劑、低血容量、腎病綜合征、低鉀血癥、心力衰竭等所致的醛固酮水平升高。

目前關于醛固酮增多癥與代謝性疾病相關性的研究中，大部分都以PA作為研究對象，SA相關的研究較少。本綜述中的研究多來源于PA與代謝性疾病的相關數據。

3 高醛固酮血癥與糖代謝的相關性

研究發現醛固酮與糖代謝有著緊密聯系。高醛固酮血癥可引起血糖水平升高，使2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）發病率增加。

3項不同的人群研究，包括一項針對中國和日本的高血壓受試者，一項針對法國的普通人群受試者，以及一項針對意大利、比利時和英國人群的研究均發現編碼醛固酮合成的CYP11B2基因啟動子區單核苷酸多態性-344 T/C與FPG水平升高、T2DM發病率增加以及對代謝綜合征易感性增加存在相關性[5]。在上述兩項歐洲研究中，這種相關性更明顯。在一項果糖喂養的大鼠研究中，大鼠體內的醛固酮通過增加骨骼肌的血清/糖皮質激素調節激酶1的表達誘導葡萄糖不耐受。血清/糖皮質激素調節激酶1是一種受MR激活調節的激酶，這表明醛固酮可能通過MR直接作用于骨骼肌[5]。國內研究發現，IHA和APA患者糖尿病患病率為16.0%和15.5%，這與代謝綜合征患者中的糖尿病患病率相比無明顯差異[6]。有研究證實，PA患者發生糖尿病的風險顯著升高，一項對2 210例PA患者的研究發現，21.6%的PA患者有糖尿病[7]。

高醛固酮血癥治療對糖代謝的影響程度存在爭議。一項前瞻性大樣本隊列研究發現，與原發性高血壓（essential hypertension,EH）患者相比，PA患者腎上腺切除術后發生T2DM的風險降低，表明PA與糖代謝異常可能存在因果關系[8]。一項關于PA患者與對照組治療前后的葡萄糖代謝變化的研究發現，PA患者發生糖尿病的風險更高，且胰島素分泌低于對照組[9]。腎上腺切除術后，糖尿病患病率和FPG顯著降低，且腎上腺切除比MRA治療能更有效地改善血糖狀態。也有研究發現，腎上腺切除雖然改善了APA患者的FPG，卻沒有改善葡萄糖耐量。部分研究發現MRA治療并未改善小部分IHA受試者的胰島素敏感性或葡萄糖代謝，且發現肥胖可能是IHA治療后患者糖耐量未改善的獨立因素[10-11]。

上述多項研究提示，高醛固酮血癥可引起血糖水平升高，引起T2DM發病率增加。

4 高醛固酮血癥與IR的相關性

多項研究表明高醛固酮血癥與IR顯著相關，高濃度血漿醛固酮通過與MR結合，減弱胰島素受體底物1的表達，阻斷下游Akt信號通路等引起IR。

葡萄糖及胰島素通過刺激血管內皮產生一氧化氮引起血管擴張，增加葡萄糖和胰島素向機體各個部位的輸送[9]。血漿醛固酮水平升高和MR活化會增加活性氧并促進內皮重塑，最終減少胰島素和葡萄糖的輸送。醛固酮通過MR和Src激酶激活作用，促進血管平滑肌細胞胰島素樣生長因子-1受體的表達，激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，促進血管重塑[12]。因此使用MRA治療醛固酮增多癥可能通過改善血管內皮功能及密度來增加胰島素敏感性。醛固酮還通過降低胰島素受體底物1的表達及阻斷下游Akt信號通路，引起離體血管平滑肌細胞的IR[13]。Then等[14]發現血漿醛固酮水平升高與IR顯著相關。在一項為期10年的普通人群非糖尿病受試者前瞻性研究中發現，納入的564例基線時無IR的個體中，151例在10年觀察期內出現IR，醛固酮水平升高，盡管在正常范圍內，也與IR相關[15]。

大部分研究表明，高醛固酮血癥治療后IR可得到改善，且手術治療效果優于藥物治療。Lin等[16]發現腎上腺切除術及螺內酯治療后的血漿醛固酮水平與IR呈正相關，表明PA患者代謝綜合征的患病率較高，且腎上腺切除術后血漿醛固酮水平下降及胰島素敏感性改善均優于螺內酯治療。有研究表明，MRA治療不能改善胰島素分泌受損，是由于醛固酮通過MR非依賴性機制損害胰島素分泌[17]。Huang等[18]發現APA患者經腎上腺切除術可以減少糖皮質激素分泌、降低代謝風險及糾正鹽皮質激素過量，這也驗證了腎上腺切除術改善胰島素敏感性效果優于藥物治療，可以將腎上腺切除術作為改善PA患者IR的首選治療方式。

5 高醛固酮血癥與脂代謝的相關性

醛固酮水平與脂代謝改變之間的直接關系尚未得到證實，且相關報道觀點不一致。MR激活會增加白色脂肪及脂滴和細胞內TG的積聚，MRA可減少脂肪細胞分化及脂肪生成[19-20]。一項對793例普通男性和938例普通女性的研究發現，血漿醛固酮水平與非HDL-C和LDL-C呈正相關，與HDL-C水平呈負相關[21]。而Xu等[22]在1 020例初診高血壓患者中發現948例EH及44例PA患者，兩組間LDL-C、HDL-C、TC和TG水平無明顯差異。一項大樣本研究數據也表明血漿脂質和醛固酮之間無直接關聯[19]。因此，醛固酮與脂代謝之間的病理生理關系仍有待闡明。

6 高醛固酮血癥與肥胖的相關性

醛固酮過量是否會促進肥胖，或肥胖是否會導致醛固酮水平升高仍在研究中。一項前瞻性研究發現肥胖患者血漿醛固酮水平過量，減重后血漿醛固酮水平逐漸下降[23]。有研究分析血壓正常的肥胖女性和男性脂肪組織與醛固酮水平之間的相關性，發現只有女性的醛固酮水平與內臟脂肪組織和BMI有明顯的正相關，且不依賴于腎素，這增加了脂肪組織對醛固酮產生性別特異性影響的可能[24]。還有研究表明，醛固酮的產生僅與皮下白色脂肪有關[25]。

肥胖患者體內瘦素水平明顯升高，瘦素可通過RAAS系統、腎上腺球狀帶細胞使醛固酮水平升高[26]。肥胖者的高瘦素血癥和高胰島素血癥會增強交感神經活動，從而激活RAAS系統[14，27-29]。在肥胖受試者中觀察到醛固酮升高的原因可能是在脂肪細胞的分泌產物（瘦素、抵抗素等）刺激下激活RAAS系統[25，30]。瘦素通過β腎上腺素受體使腎素釋放來刺激交感神經活動。另一方面，交感神經系統使白色脂肪組織中血管緊張素原水平升高，從而激活RAAS系統[31]。瘦素還可作用于腎上腺球狀帶細胞，通過依賴鈣調神經磷酸酶的信號通路增強CYP11B2的表達，從而使醛固酮水平升高[8，32]。由于瘦素在肥胖者中明顯升高，小鼠實驗結果顯示在正常飲食和高脂肪飲食的小鼠中輸注瘦素后，醛固酮水平升高，從而將瘦素作為醛固酮升高的直接刺激因子[30]。有研究發現CYP11B2基因和瘦素受體均存在于人腎上腺皮質細胞中，這可為瘦素刺激后醛固酮水平依賴性升高作出解釋[30]。Ohno等[33]研究證明IHA患者肥胖率顯著高于APA或EH患者，且推測與肥胖有關的刺激因子可能是IHA的發病機制之一，在此類患者中，RAAS非依賴性瘦素引起的醛固酮水平升高不僅為IHA的發病機制提供依據，也解釋了研究中提出的腎素抑制和醛固酮與腎素比值升高的原因。

醛固酮會降低脂肪細胞的胰島素敏感性。研究表明，醛固酮使脂肪細胞表面葡萄糖轉運蛋白4、胰島素受體底物1、磷酸肌醇3-激酶和Akt磷酸化降低，使脂肪細胞對葡萄糖攝取下降[15，34]。脂肪細胞產生的醛固酮可能通過旁分泌和自分泌的方式發揮作用，影響脂肪細胞的分化[35]。MR是一種重要的促脂肪生成轉錄因子，可在醛固酮刺激下促進脂肪細胞分化，從而降低胰島素敏感性[35-36]。目前，醛固酮對脂肪細胞胰島素敏感性的直接作用仍在研究中，因為醛固酮僅在可能激活糖皮質激素受體的濃度下才會損害胰島素信號傳導通路。

總之，高醛固酮血癥與肥胖的因果關系仍無法明確，需要進一步的體內研究及對患者的長期觀察明確。

7 高醛固酮血癥與皮質醇共分泌的相關性

多項研究證實PA患者存在醛固酮與皮質醇共分泌現象，即高醛固酮血癥與高皮質醇血癥同時存在。一項對新確診PA患者24 h尿類固醇水平進行質譜分析的研究表明，PA患者的糖皮質激素與醛固酮水平均升高[37]。在這個PA隊列中，代謝危險因素與糖皮質激素緊密相關，但與鹽皮質激素無關。伴皮質醇共分泌的PA患者與輕度皮質醇升高者有類似的高皮質醇血癥，即“亞臨床庫欣綜合征”，這與PA患者代謝風險升高有關[38-39]。日本的一項大型多中心隊列研究表明PA患者糖尿病患病率高主要與伴發的亞臨床皮質醇增多癥相關[7]。故有學者提出PA患者的代謝風險可能是由糖皮質激素而非鹽皮質激素過量引起的。這驗證了Kwak等[9]的研究，接受腎上腺切除術治療的PA患者患T2DM的風險降低，而接受MRA治療的PA患者T2DM患病率更高，可能是由于腎上腺切除術可以使升高的皮質醇降低[40]。

多項研究表明PA患者的代謝性疾病風險增加，與糖皮質激素過量分泌關系更密切。

8 結論

目前已有許多研究發現高醛固酮血癥導致IR和糖代謝異常的機制。但關于醛固酮對胰島素分泌和β細胞功能的影響，仍需要進一步研究。高醛固酮血癥與肥胖的因果關系仍無法明確，需要進一步的體內研究及對患者的長期觀察明確。醛固酮過量是否會影響脂代謝也仍在研究中。目前發現很多PA患者出現皮質醇共分泌的現象，因此需要進一步研究血漿醛固酮水平升高、糖皮質激素和各種代謝參數之間的關聯。