甲氨蝶呤治療異位妊娠的預測指標與閾值研究

王麗軍 陳志芳 李雪琴

河南省鄢陵縣人民醫院婦產科 461200

異位妊娠(Ectopic pregnancy, EP)是婦產科常見的急腹癥，約占妊娠的2%，是導致孕婦死亡的重要原因，近年來發病率呈上升趨勢[1-2]。手術是EP的常用治療方法，但其可造成較重的創傷，術后局部粘連或疤痕可影響輸卵管功能及再次妊娠[3]。隨著生育政策的調整和超聲技術的發展，近年來保守治療方案在EP患者中的應用增加。保守治療可避免輸卵管切除與手術風險，在EP患者中尤其是有生育需求的患者中具備較高的接受度。甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是EP保守治療的常用藥物，但其應用范圍受限。國內外指南提出臨床應依據患者基線血清β-人絨毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotropin, β-hCG)水平與妊娠包塊大小確定患者是否可采用MTX進行保守治療，國內臨床推薦標準為血清β-hCG<2 000IU/L，包塊直徑<4cm。但在臨床實踐中，部分血流動力學穩定但不符合上述標準，且具備較強保守治療意愿的患者是否可采用MTX進行治療尚不確定。MTX治療EP過程中需在用藥當天及4d、7d后檢測血清β-hCG。其中4～7d血清β-hCG下降超過15%被認為是初始治療成功的標志。在保守治療過程中，早期預測療效對后續臨床干預方案的選擇具有重要價值。本文擬探討MTX治療EP效果的預測指標，并分析預測參考值，總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月—2020年12月期間于我院婦科接受MTX肌肉注射治療的異位妊娠患者194例為研究對象。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)經臨床評估、超聲及血清學檢查診斷為輸卵管異位妊娠，妊娠囊未破裂；(3)未見胎心搏動；(4)患者具備較強的保守治療意愿；(5)無MTX用藥禁忌證；(6)對治療方案及潛在風險知情同意，并簽署知情同意書；(7)臨床、隨訪資料完善。排除標準：(1)非輸卵管異位妊娠；(2)急性妊娠囊破裂；(3)生命體征不穩定；(4)凝血功能異常；(5)肝腎功能不全。194例EP患者年齡19～43歲，平均年齡(28.8±4.0)歲；血清β-hCG水平452～6 537IU/L，平均β-hCG水平(3 252.9±1 128.6)IU/L；異位妊娠包塊長徑1.2～5.2cm，平均直徑(2.9±0.6)cm；孕次1～5次，平均孕次(1.9±0.6)次；其中51例產婦有分娩史，占26.3%。

1.2 治療方法 所有患者均接受MTX(國藥準字 H20044282，瀚暉制藥，浙江杭州)單次肌肉注射，依據體表面積確定用藥劑量(50mg/m2)。用藥當天、4d及7d采集血液樣本檢測血清β-hCG水平，依據檢測結果及臨床表現確定是否需要追加MTX或進行手術治療。首次注射MTX后7d患者血清β-hCG相對于4d時下降幅度低于15%時給予MTX追加或手術治療。此后每周進行1次隨訪，包括患者一般健康情況、腹部癥狀與體征、血清β-hCG檢測，必要時進行超聲檢查了解妊娠囊變化特征。

1.3 觀察指標 (1)患者一般特征：包括年齡、分娩史、孕次。(2)本次妊娠情況：包括停經天數、包塊長徑。(3)治療效果：保守治療成功判定標準：血清β-hCG水平恢復至正常，經腹/經陰道超聲檢查提示附件腫塊縮小或消失，腹部癥狀與體征消退。依據保守治療是否成功將患者分為成功組與失敗組。(4)血清β-hCG變化：采集空腹靜脈血，分離血清，采用化學免疫發光法檢測血清β-hCG，試劑盒購自貝克曼公司(美國)。

2 結果

2.1 治療成功率及患者基線特征 194例患者中132例經MTX保守治療成功，成功率68.0%，其中31例在接受了MTX追加治療；62例保守治療失敗并接受了手術治療，其中17例患者在首次MTX用藥后4d內即接受了手術治療，11例在首次MTX用藥后4～7d內接受了手術治療，34例在首次MTX用藥7d后接受了手術治療。未見患者死亡。MTX保守治療成功組與失敗組年齡、就診時停經天數、孕次、分娩史、包塊長徑均無統計學差異(P>0.05)，成功組基線血清β-hCG顯著低于失敗組(P<0.05)。見表1。

表1 MTX保守治療成功與失敗患者基線特征比較

2.2 MTX用藥后血清β-hCG變化 MXT保守治療成功組首次用藥后4d與7d血清β-hCG顯著低于失敗組(P<0.05)。首次用藥后4d 119例血清β-hCG下降，58例血清β-hCG上升，17例在4d內接受手術。首次用藥后4d血清β-hCG下降的患者治療成功率為89.1%(106/119)，顯著高于血清β-hCG上升的患者(44.8%，26/58)。成功組患者首次用藥后4d血清β-hCG相對于基線的下降幅度、7d血清β-hCG相對于4d的下降幅度均顯著高于失敗組(P<0.05)，見表2。

表2 MTX治療后兩組血清β-hCG變化比較

2.3 血清β-hCG及變化幅度對MTX治療成功率的預測效能 采用ROC分析基線血清β-hCG(β-hCG0)、首次用藥后4d血清β-hCG相對于基線的變化幅度(β-hCG0～4)、首次用藥后7d血清β-hCG相對于用藥后4d的變化幅度(β-hCG4～7)對治療成功率的預測效能，ROC曲線見圖1，預測效能見表3。三個指標中β-hCG0～4對治療成功率預測效能最高，曲線下面積(AUC)為0.831，最佳截斷值(Cut-off值)-9.4%，Cut-off值下靈敏度與特異度分別為0.856與0.756。

表3 基線血清β-hCG及變化幅度對MTX治療成功率的預測效能

圖1 基線血清β-hCG及變化幅度預測MTX治療成功率的ROC曲線

3 討論

MTX已在EP的治療中得到了較為廣泛的應用，具體用藥方案可分為全身治療與局部治療兩種。其中全身性方案用藥方便，且成功率較高。全身性

治療通過肌肉注射給藥，劑量為依據體質量(1mg/kg)或體表面積(50mg/m2)確定。肌肉注射MTX治療EP成功率在62.5%～96%，血清β-hCG恢復至正常時間為21～35d，輸卵管復通率接近80%[4-5]，效果與安全性得到了多項研究的肯定。但輸卵管EP保守治療過程中存在妊娠囊與輸卵管破裂的風險，是導致患者死亡的主要原因，較長的等待時間可導致患者出現較為嚴重的焦慮、恐懼情緒[6]。因此，早期預測MTX治療效果并確定后續治療方案具有重要意義。近年研究顯示，妊娠包塊直徑、血清β-hCG是EP保守治療效果的預測因素[7-8]，其中基線血清β-hCG對治療效果的預測價值得到了多數研究的肯定。本次研究也得出了類似的結果，但并未發現妊娠包塊直徑、停經天數、年齡、孕產史等因素對MTX保守治療成功率存在影響，血清β-hCG及其在用藥后的變化趨勢是效果預測最有價值的指標。

目前臨床普遍認為基線血清β-hCG>4 000IU/L的患者保守治療成功率會顯著下降，因此對于該類患者多考慮采用手術治療，以減少大出血、子宮切除等不良事件。近年臨床實踐中，存在保留生育功能意愿的EP患者比例上升，希望進行保守治療的患者也隨之增加，部分生命體征穩定的基線血清β-hCG>4 000IU/L的無癥狀患者也選擇接受保守治療。實際上，基線血清β-hCG>4 000IU/L的EP患者保守治療也具備一定的成功率[9-10]，本次研究中基線血清β-hCG>4 000IU/L的成功率也超過50%。Richardson A等[11]的一項為期10年的隨訪研究顯示，基線血清β-hCG>3 000IU/L的EP患者保守治療成功率可達到85.3%。因此，對于無癥狀、血流動力學穩定的EP患者，無論妊娠包塊直徑、基線血清β-hCG水平，均可采用MTX進行保守治療。除基線血清β-hCG水平外，給藥后血清β-hCG變化特征對效果預測、后續治療方案的選擇具備重要價值[12-13]。

盡管肌肉注射MTX治療異位妊娠具備較好的效果，但其治療周期較長，給藥后需監測血清β-hCG及臨床癥狀、體征變化，并給予適宜的補充治療方案，主要包括追加MTX、手術治療。目前臨床多在MTX給藥后4d與7d進行血清β-hCG檢測，對β- hCG4～7<15%的患者進行MTX追加或手術治療。本次研究結果顯示β-hCG4～7對保守治療成功率具備一定的預測價值，cut-off值為-16.2%，與臨床常用的-15%這一標準相近。但上述方案患者等待時間較長，患者與家屬在觀察期間可產生較重的心理壓力，導致患者對保守治療的依從性下降，部分患者在治療后早期即接受手術治療。因此，在給藥后早期進行治療效果預測并進行后續治療方案選擇具有重要意義，可提升患者治療依從性，減少不良事件。近年研究顯示[6,12]，β-hCG0～4對MTX保守治療的成功率預測也具備較高的效能，可輔助臨床早期預測治療效果并確定追加治療方案。本次研究顯示，首次給藥4d后血清β-hCG0～4下降的患者治療成功率顯著高于上升的患者，提示β-hCG0～4對治療成功率的預測可能具備一定的應用價值。Levin G等[12]的研究顯示，MTX用藥后1～4d血清β-hCG下降超過22%可作為治療成功預測的參考值。Girrjia等[14]的研究顯示β-hCG1～4的cut-off值為10%，cut-off值下預測敏感度與特異度分別為77%與81%，具備較高的預測效能。本次研究顯示，β-hCG0、β-hCG0～4、β-hCG4～7對MTX保守治療的成功率均具備一定的預測價值，其中β-hCG0～4具備一定優勢，在三個指標中其預測效能最高，cut-off值為-9.4%，與Girrjia等[14]的研究相近，其時間早于β-hCG4～7，具備更高的時效性，可輔助臨床早期預測治療效果，提前后續治療的介入時間，從而提升治療效果與安全性。

綜上所述，MTX肌肉注射治療輸卵管異位妊娠的效果較好，可作為無癥狀、血流動力學穩定的輸卵管異位妊娠的治療方案，血清β-hCG0～4可作為MTX保守治療的效果預測指標，可輔助效果評估與早期臨床決策制定。