基于高分辨MRI的頸動脈粥樣硬化患者發生缺血性腦卒中風險預警模型的構建

張彩霞，馬媛媛，崔二平，宋蕊楠，張麗麗，楊震，孫文靜

滄州市人民醫院 a. 神經內科；b. 檢驗科；c. 核磁室，河北 滄州 061000

引言

頸動脈粥樣硬化是一種發生于頸動脈的血管粥樣硬化病變，繼而出現斑塊內出血、斑塊破裂脫落等，引起缺血性腦卒中。數據顯示[1]，頸動脈粥樣硬化與腦卒中發生密切相關，其發生率為15%～20%。研究表明，評估受累血管是綜合性評估腦卒中患者的重要部分，對評估患者危險程度以及指導治療均具有重要意義[2]。高分辨率MRI作為一種臨床常規檢查手段，可更清晰地了解病灶位置以及性質，將高分辨率MRI用于血管壁檢查可較好地確定血管壁斑塊位置以及穩定性[3]。Derksen等[4]研究指出，動脈可通過負性或正性重構改變穩定的幾何結構參與動脈粥樣硬化發展過程，頸動脈血管壁變化與缺血性事件密切相關。基于此，本研究通過隨訪頸動脈粥樣硬化患者，統計缺血性腦卒中事件發生率，并采用高分辨率MRI測量缺血性腦卒中患者與非腦卒中患者頸動脈斑塊，分析二者的差異，明確缺血性腦卒中發生的危險因素，并建立風險預測模型及驗證評分模型效能，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究經滄州市人民醫院倫理委員會審核批準，收集滄州市人民醫院2019年1月至2022年3月經B超篩選頸動脈粥樣硬化患者80例，納入標準：① 經彩色多普勒超聲檢查顯示至少一側頸動脈存在斑塊或者管壁增厚，且最大管壁厚度超過1.5 mm；② 年齡＞18歲；③ 患者病歷資料完整；④ 患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：① 合并其他系統腫瘤、心肝腎等重要器官疾病者；② 伴有顱內動脈血管嚴重狹窄、大動脈炎者；③ 伴有蛛網膜下腔出血、動靜脈畸形、腦實質出血等出血性腦卒中患者；④ 合并風濕性心臟病、感染性心內膜炎、擴張性心肌病者。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法

采用Siemens 3.0 T超導MR成像系統、8-NV頭頸聯合線圈檢查，患者取仰臥位，將其頭頸部固定于線圈內后連接高壓注射器，行頸部血管3D-TOF掃描后經MIP與MPR重建觀察患者頸動脈狹窄處。于頸動脈狹窄處行COR位3D-T1WI平掃、TRS位PDW相掃描、TRE位T2WI掃描，經CEMRA蒙片掃描，注射對比劑后于透視狀態下觀察，當主動脈弓上3支血管顯示時立即啟動3D掃描，行3D-T1WI增強掃描。并將MRI檢查數據輸入軟件處理工作站，圖像放大2～3倍，選取管壁最厚處為病變層面，選取病變近心端或遠心端正常血管為參考層面，手動勾畫血管腔與血管壁輪廓，獲取相應的管腔面積與血管面積。計算重構指數（Remodeling Index，RI）、管壁標準化指數（Normalized Wall Index，NWI）、 偏 心 指 數（Eccentricity Index，EI）。以距離病變最狹窄處10 mm以內正常且無分支開口的血管為參考血管，測定近遠端參考血管的外彈力膜橫截面面積（External Elastic Membrane-Cross Sectional Area，EEM-CSA），計算冠狀動脈的RI。RI=冠狀動脈病變處EEM-CSA/近遠端參考血管EEM-CSA的平均值。相關定義：RI＞1.05，提示正性重構；RI＜0.95，提示負性重構；0.95≤RI≤1.05，提示無重構。NWI=血管壁面積/血管總面積。EI=（最大管壁厚度-最小管壁厚度）/最大管壁厚度，EI≤0.5為偏心斑塊，EI＞0.5為向心斑塊。

1.2.2 隨訪與分組

對上述經高分辨率MRI檢查的患者通過電話、門診、病房巡視等方式隨訪60 d，了解是否發生腦卒中目標事件，并進行顱腦MRI復查。并以此進行分組，將發生腦卒中患者納為缺血性腦卒中組，未發生腦卒中患者納為非腦卒中組，收集兩組患者性別、年齡、血壓、吸煙、合并高血脂、糖尿病等臨床資料。同時確定頸動脈狹窄程度，記錄內脂質壞死核心（Lipid Rich Necotic Core，LRNC）、斑塊內出血（Intra-Plaque Hemorrhage，IPH）、纖維帽破裂（Fibrous Cap Rupture，FCR）情況。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0進行統計處理，計數資料采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較采取獨立樣本t檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析缺血性腦卒中組腦卒中發生的危險因素并建立預測模型，采用受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線評估其風險預測模型預測腦卒中發生的效能，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

80例患者隨訪結束后有15例（18.75%）發生腦卒中，將此部分患者納入缺血性腦卒中組，其余65例納入非腦卒中組。兩組患者在年齡、性別、收縮壓、舒張壓、吸煙、合并高同型半胱氨酸血癥等方面差異無統計學意義（P＞0.05）；在合并高血脂、糖尿病方面差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較[±s，n（%）]

表1 兩組患者一般資料比較[±s，n（%）]

參數 非腦卒中組（n=65）缺血性腦卒中組（n=15） t/χ2值 P值年齡/歲 56.89±7.54 58.64±7.56 0.810 0.421性別（男/女） 37/18 9/6 0.268 0.605收縮壓/mmHg 142.08±10.95 141.96±10.41 0.039 0.969舒張壓/mmHg 83.51±10.29 84.29±10.36 0.264 0.792吸煙 21（41.54） 7（46.67） 1.105 0.293合并高血脂 17（26.15） 8（53.33） 4.191 0.041合并糖尿病 16（24.62） 8（53.33） 4.786 0.029合并高同型半胱氨酸血癥 6（9.23） 1（6.67） 0.100 0.751

2.2 兩組患者斑塊負荷參數比較

缺血性腦卒中組患者頸總動脈的RI、管壁厚度、NWI，頸內動脈的RI、管壁厚度，均顯著高于非腦卒中組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 斑塊負荷參數比較（±s）

表2 斑塊負荷參數比較（±s）

注：RI為重構指數；NWI為管壁標準化指數；EI為偏心指數。

參數 非腦卒中組（n=65）缺血性腦卒中組（n=15） t值 P值頸總動脈RI 1.09±0.24 2.08±0.33 13.371 ＜0.001管壁厚度/mm 1.95±0.36 2.34±0.62 3.252 0.002 NWI 0.38±0.11 0.47±0.12 2.809 0.006 EI 0.51±0.12 0.53±0.14 0.564 0.575 RI 1.21±0.30 1.93±0.43 7.683 ＜0.001管壁厚度/mm 1.04±0.28 1.85±0.52 8.417 ＜0.001 NWI 0.59±0.11 0.63±0.12 1.248 0.216 EI 0.54±0.12 0.56±0.13 0.573 0.568頸內動脈

2.3 兩組患者實驗室指標、斑塊負荷比較

缺血性腦卒中組患者低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、IPH、LRNC、FCR 均顯著高于非腦卒中組，且差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 實驗室指標、斑塊負荷指標[±s，n（%）]

表3 實驗室指標、斑塊負荷指標[±s，n（%）]

注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；TC為總膽固醇；IPH為斑塊內出血；LRNC為內脂質壞死核心；FCR為纖維帽破裂。

t/χ2值 P值LDL-C/（mmol/L） 2.33±0.58 3.29±1.04 4.888 ＜0.001 HDL-C/（mmol/L） 1.02±0.29 1.04±0.30 0.239 0.812 TC/（mmol/L） 3.39±1.05 4.56±1.13 3.836 ＜0.001 IPH 4（6.15） 5（33.33） 9.017 0.003 LRNC 0 3（20.00） 13.507＜0.001 FCR 2（3.08） 4（26.67） 9.776 0.002參數 非腦卒中組（n=65）缺血性腦卒中組（n=15）

2.4 頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生危險因素Logistic回歸分析

以單因素中有統計學差異的變量作為自變量，以缺血性腦卒中發生情況（發生=1，未發生=0）作為因變量，同時納入糖尿病、高血脂作為矯正混雜因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示LRNC、FCR、頸總動脈的NWI和RI是頸動脈粥樣硬化患者發生缺血性腦卒中的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 頸動脈粥樣硬化腦卒中發生相關MRI危險因素Logistic回歸分析

2.5 基于多因素Logistic回歸分析的評分模型

根據多因素Logistic回歸分析結果構建頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生的預測方程：Logit（P）=-1.743+0.774×（頸總動脈NWI＞75）+0.833×（頸總動脈RI＞1）+0.446×（合并LRNC）+0.690×（合并FCR）。根據預測方程，各影響因素對應的回歸系數除以模型中最小回歸系數并四舍五入后取整數值，得到評分模型的評分體系：頸總動脈NWI＞75=2分，RI＞1=2分，合并LRNC=1分，合并FCR=1分，總分0～6分。同時，頸動脈粥樣硬化患者腦卒中發生的預測概率=1/{1+exp[-(β0+總分×βm)]}，其中β0為常數項，βm為回歸模型中最小的回歸系數。頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生率隨評分的升高而升高，評分越高，腦卒中發生風險越大（表5）。

表5 評分模型對頸動脈粥樣硬化腦卒中發生的預測概率分布

2.6 評分模型預測效能驗證分析

繪制評分模型預測缺血性腦卒中發生的ROC曲線，對基于缺血性腦卒中多因素Logistic回歸分析建立的評分模型進行預測效能的評價，結果顯示：當評分模型為4分時，ROC曲線下面積為0.886（95%CI：0.791～0.893），敏感度和特異性分別為86.94%和89.12%（圖1）。

圖1 基于評分模型預測效能的ROC曲線

3 討論與結論

張麗等[5]研究指出，頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發生的危險因素之一，由于頸動脈處出現狹窄病變后造成腦血流減少，致使動脈粥樣硬化斑塊破裂、脫落形成微血栓，引發腦卒中。其中動脈斑塊的不穩定性是造成斑塊破裂以及血栓形成的重要原因[6-7]。目前診斷動脈粥樣硬化的影像學技術較多，其中超聲、CT容易受到皮膚、鈣化聲影、血流以及呼吸運動等因素的影響[8]，同時缺乏對斑塊成分的量化診斷。高分辨率MRI因其良好的空間分辨率，可較為準確地顯示與評價斑塊的組織學成分、形態特征，且重復性較高，具有較好的臨床使用價值。

本研究經60 d隨訪結果顯示，80例頸動脈粥樣硬化患者中有15例出現腦卒中目標事件，發生率為18.75%，這一結果與既往研究相似[9]。缺血性腦卒中組頸總動脈RI、管壁厚度、NWI均顯著高于非腦卒中組，頸內動脈RI、管壁厚度顯著高于非腦卒中組，提示頸動脈粥樣硬化患者動脈RI、血管壁增厚可能參與了腦卒中的發生，同時對預測腦缺血事件發生風險具有潛在意義。頸動脈粥樣硬化性管腔狹窄與幾何重構密切相關，擴張性重構彌補了斑塊增長對原本狹窄管腔的影響，但擴張性重構的斑塊需要更大的脂質核心與巨噬細胞，而這兩種特征又與斑塊不穩定有關[10]。高分辨率MRI是目前測量頸動脈斑塊負荷以及評估斑塊成分的有效手段之一，可準確地測量管壁厚度、NWI、RI等斑塊負荷，同時圖像質量較高，受呼吸以及運動偽影的影響較小[10]。同時Mournet等[11]也研究證實，高分辨率MRI可通過大縱向范圍覆蓋與各向同性高空間分辨率成像系列掃描患者頸動脈，準確地顯示斑塊形態，測量精度較高，在血管壁中應用前景廣闊。

本研究通過比較缺血性腦卒中患者與非腦卒中患者臨床資料以及MRI檢查數據，結果顯示兩組患者在合并高血脂、糖尿病、LDL-C、TC、IPH、LRNC、FCR及頸總動脈的NWI、RI方面差異有統計學意義。高血壓與糖尿病在血流動力學以及斑塊穩定性改變中發揮著重要作用，進而誘發缺血性疾病發生，是誘發腦卒中發生的常見危險因素[12-14]。FCR會造成IPH，而IPH進一步刺激引起LRNC，LRNC增大促使斑塊負荷增加，進而促使斑塊表面破裂風險增加，誘發腦卒中事件發生[15]。將上述存在差異的危險因素進一步采用Logistic回歸分析，結果顯示，在矯正糖尿病和高血壓等混雜因素后，LRNC、FCR及頸總動脈NWI、RI等MRI參數仍是頸動脈粥樣硬化患者發生腦卒中的危險因素。NWI是血管壁面積占血管總面積比值，動脈粥樣硬化病變早期基于血管壁外界的代償性擴張，斑塊負荷增加，但管腔的截面積在較長時間內保持不變[16]，這種保證供血量的保護機制可持續到管腔嚴重擴張，或者斑塊占管腔面積的40%[17]，可見僅測量管腔狹窄程度有時無法檢測出動脈粥樣硬化性病變，同時測量管腔形態學以及成分的變化十分重要。高分辨率MRI測量后可獲取頸動脈管壁與斑塊圖像，通過多層面連續觀察與長軸位成像對頸動脈粥樣硬化病變做出整體且直觀的評價[18]。頸動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中密切相關，而斑塊不穩定性與血栓形成是腦卒中發生的重要原因，檢測頸動脈狹窄程度只是預測缺血性腦卒中事件發生的一項指標，應從預防疾病角度出發，通過檢測頸動脈結合血液生化指標，綜合評估缺血性腦卒中發生的危險因素。高分辨率MRI可評估斑塊是否為易損斑塊，還可顯示斑塊成分以及負荷、斑塊穩定性等信息，有利于確定后續治療方案。

本研究根據多因素Logistic回歸分析結果構建頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生的預測方程：-1.743+0.774×（頸總動脈 NWI＞75）+0.833×（頸總動脈 RI＞1）+0.446×（合并LRNC）+0.690×（合并FCR）。根據預測方程中各因素對應的回歸系數除以模型中最小回歸系數得到評分模型的評分體系，并根據公式計算出頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生的預測概率。頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生率隨評分的升高而升高，評分越高患者缺血性腦卒中發生風險越大。繪制評分模型預測缺血性腦卒中發生的ROC曲線，對基于缺血性腦卒中多因素Logistic回歸分析建立的評分模型進行預測效能的評價，結果顯示，當評分模型為4分時，ROC曲線下面積為0.886（95%CI：0.791～0.893），敏感度和特異性分別為86.94%和89.12%，提示該評分模型具有較高的預測價值。

本研究還存在以下局限性：① 樣本量偏小，尚未開展前瞻性大型臨床研究；② 未對不同病情影響開展研究，未來將進一步擴展研究，以期獲得更佳的臨床參考。

綜上所述，LRNC、FCR及頸總動脈NWI、RI等MRI參數是頸動脈粥樣硬化患者發生腦卒中的危險因素，基于高分辨率MRI檢查，本研究成功建立了頸動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發生的風險預測模型，具有良好的預測價值。