運(yùn)用脫細(xì)胞真皮基質(zhì)或結(jié)締組織移植物治療多發(fā)性相鄰牙齦退縮的Meta分析

從兆霞 劉媛 趙今，2

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院牙體牙髓科，烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)口腔醫(yī)學(xué)研究所，烏魯木齊 830000

牙齦退縮為牙齦向根方退縮導(dǎo)致牙根暴露，輕度牙齦退縮無明顯不適，但嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致牙本質(zhì)敏感[1-2]、牙頸部非齲性缺損（non-carious cervi‐cal lesion，NCCL）[3]以及微笑時(shí)美學(xué)缺陷[4]等。Mythri 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，牙齦退縮發(fā)生率為40.98%，其發(fā)生率隨著年齡的增大而增大（15～25 歲：26.9%；45～60歲：70.27%），而在臨床中多發(fā)性相鄰牙齦退縮（multiple adjacent gingival recession，MAGR）亦較常見。對(duì)于MAGR 而言，因其牙齦退縮的高度不同、牙齒形態(tài)位置不一、局部血供不同以及行牙周塑形術(shù)時(shí)術(shù)區(qū)黏膜瓣張力過大而造成的皮瓣局部缺血等[6-7]都使得其治療較單個(gè)牙齦退縮的治療復(fù)雜。

冠向復(fù)位瓣（coronally advanced flap，CAF）聯(lián)合上皮下結(jié)締組織移植簡(jiǎn)稱為結(jié)締組織移植（connective tissue graft，CTG）是治療牙齦退縮的MillerⅠ級(jí)和 MillerⅡ級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。但 CTG 需有供體術(shù)區(qū)，且可用的供體組織數(shù)量有限[9-10]，遂引入了同種異體或異種移植物作為CTG 的替代物，脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（acellular dermal matrix，ADM）[11]是使用最多的，該術(shù)式也已被證明不僅覆蓋退縮的牙齦區(qū)域而且有效增加了術(shù)后角化牙齦組織寬度（width of keratinized tissue，KTW）[10]。

本研究旨在評(píng)估運(yùn)用ADM 或者CTG 治療MAGR 的差異性，比較的結(jié)局指標(biāo)主要為KTW、退縮深度（recession depth，RD）、探診深度（probing depth，PD）、臨床附著水平（clinical attach‐ment level，CAL）、完全根面覆蓋（complete root coverage，CRC）和根面覆蓋美學(xué)評(píng)分（root coverage esthetic score，RES）。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18 歲；存在至少2個(gè)相鄰牙齒上的牙齦退縮，RD>2 mm，全口菌斑（full mouth plaque score，F(xiàn)MPS） 和出血 （full mouth bleeding score，F(xiàn)MBS） 評(píng)分<20%；自我陳述吸煙量≤10 支·d-1；患者能夠充分了解相關(guān)術(shù)式，并自愿簽署知情同意書。

1.2 檢索策略

對(duì)4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，包括PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL） 和Web of Science，檢索日期截止至2022 年4 月20 日。檢索策略以PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)為例：（xenogeneic acellular dermal matrix OR acellular dermal matrix OR xenogeneic dermal matrix） AND multiple gingival recessions AND （randomized controlled trial ［Publication Type］ OR randomized OR randomly OR controlled clinical trial OR trial）。

1.3 篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧討論解決或咨詢第3位評(píng)價(jià)者，并最后達(dá)成共識(shí)。通過初步納入的文獻(xiàn)獲得全文后，仔細(xì)閱讀全文按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行最終篩查。提取內(nèi)容包括以下信息：作者、出版年份、研究設(shè)計(jì)、患者數(shù)量、臨床牙周檢查參數(shù)，對(duì)于缺乏結(jié)果數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)聯(lián)系相關(guān)研究作者，以獲取丟失的信息及尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具”對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：1）隨機(jī)方法；2）分配隱藏；3）患者、研究者和評(píng)估者盲法實(shí)施情況；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6）有無其他偏倚來源。每個(gè)條目對(duì)“低”，“不清楚”或“高”的判斷是通過兩位作者之間的協(xié)議來完成的。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究使用RevMan 5.3 和Stata 13.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，用Q檢驗(yàn)及I2異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析否則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）以及95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI 表示，以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若存在異質(zhì)性行敏感性分析，應(yīng)用Egger’s 檢驗(yàn)檢查有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢出相關(guān)文章112 篇，最終納入7 篇研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)的篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。因術(shù)者需知術(shù)式，故無法采用盲法導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，檢查評(píng)估者未交代是否盲法和患者失訪造成的結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，亦是主要的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig 2 Risk of biases in the included studies

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristic of included studies

2.3 多發(fā)性相鄰牙齦退縮術(shù)后的Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后KTW 7 項(xiàng)研究[12-18]報(bào)道了術(shù)后KTW，結(jié)果顯示，對(duì)照組CTG較試驗(yàn)組ADM更能夠提高術(shù)后的KTW，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.30（?0.45，?0.15），P=0.000 1］；同時(shí)根據(jù)隨訪時(shí)間分析二者之間在提高KTW 上是否存在差異，Meta分析結(jié)果顯示在6個(gè)月和12個(gè)月以后，均是對(duì)照組CTG 增加術(shù)后KTW 的能力優(yōu)于試驗(yàn)組ADM，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.34（?0.59，?0.09），P=0.007］ 和 ［MD=?0.28（?0.47，?0.08），P=0.006］（圖3）。

圖3 KTW的Meta分析結(jié)果Fig 3 Meta analysis results of KTW

2.3.2 術(shù)后RD 7項(xiàng)研究[12-18]報(bào)道了術(shù)后RD，對(duì)照組CTG 較試驗(yàn)組ADM 更易降低術(shù)后RD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.14（0.06，0.23），P=0.000 6］；同時(shí)根據(jù)隨訪時(shí)間分析二者之間在降低RD 上是否存在差異，Meta 分析結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月ADM 和CTG 二者在RD 水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.05（?0.07，0.17），P=0.41］；而在術(shù)后12個(gè)月后的隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)照組CTG 較試驗(yàn)組更易降低術(shù)后的RD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.23 （0.12，0.35），P<0.000 1］（圖4）。

圖4 RD的Meta分析結(jié)果Fig 4 Meta analysis results of RD

2.3.3 術(shù)后PD 7 項(xiàng)研究[12-18]分析了術(shù)后PD，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ADM 能夠降低術(shù)后的PD 優(yōu)于對(duì)照組CTG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.05（?0.09，?0.00），P=0.03］；在以隨訪時(shí)間為亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組ADM 能夠降低術(shù)后的PD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［MD=?0.07 （?0.13，?0.01），P=0.02］，而在術(shù)后12個(gè)月以后的隨訪中發(fā)現(xiàn)二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.02（?0.09，0.05），P=0.58］（圖5）。

圖5 PD的Meta分析結(jié)果Fig 5 Meta analysis results of PD

2.3.4 術(shù)后CAL 7 項(xiàng)研究[12-18]評(píng)估了術(shù)后CAL，試驗(yàn)組ADM 同對(duì)照組CTG 在CAL 上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.04（?0.06，0.13），P=0.43］；同時(shí)以隨訪時(shí)間行亞組分析，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組ADM 和對(duì)照組CTG 在術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月以后的CAL 差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為［MD=0.00 （?0.11，0.12），P=0.94］、［MD=0.12 （?0.05，0.30），P=0.18］（圖6）。

圖6 CAL的Meta分析結(jié)果Fig 6 Meta analysis results of CAL

2.3.5 術(shù)后 CRC 7 項(xiàng)研究[12-18]分析了術(shù)后 CRC 的能力，結(jié)果顯示：對(duì)照組CTG較試驗(yàn)組ADM能夠提高術(shù)后的CRC 能力，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.81，95%CI（0.72，0.91），P=0.000 3］；在術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月以后的隨訪發(fā)現(xiàn)，均是對(duì)照組CTG 更易實(shí)現(xiàn)術(shù)后的CRC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為［RR=0.82，95%CI（0.69，0.98），P=0.03］ 和 ［RR=0.80，95%CI （0.69，0.93），P=0.003］（圖7）。

圖7 CRC的Meta分析結(jié)果Fig 7 Meta analysis results of CRC

2.3.6 術(shù)后疼痛及RES 2 項(xiàng)研究[12,16]分析了術(shù)后疼痛，數(shù)據(jù)無法統(tǒng)計(jì)分析，但是Meza-Mauricio 等[16]和Vincent-Bugnas 等[18]研究均顯示，試驗(yàn)組ADM較對(duì)照組CTG 能降低術(shù)后1 周的疼痛且二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2 項(xiàng)研究分析了術(shù)后RES，結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月時(shí)，ADM 和CTG二者在RES 水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=?0.27（?0.79，0.25），P=0.31］（圖8）。

圖8 RES的Meta分析結(jié)果Fig 8 Meta analysis results of RES

3 討論

目前關(guān)于MAGR 系統(tǒng)評(píng)價(jià)已報(bào)道1 篇[7]，但發(fā)表于10年前，研究材料不夠豐富。

ADM 是一種從同種異體或異種皮膚中獲得的移植材料，經(jīng)過化學(xué)處理可去除所有表皮和真皮細(xì)胞，同時(shí)保留細(xì)胞外真皮基質(zhì)[19]。本文發(fā)現(xiàn)替代物ADM 在術(shù)后6個(gè)月時(shí)能夠降低術(shù)后的PD，優(yōu)于CTG，但是術(shù)后12個(gè)月后的隨訪未見差異；ADM 和CTG 兩者在術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月后在提高CAL 水平上未見差異；生物材料ADM 和CTG 均能提高術(shù)后的KTW，但在術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月后的隨訪CTG 導(dǎo)致牙齦KTW 顯著增加強(qiáng)于ADM 材料。可能因ADM 生物材料沒有血管和細(xì)胞，相對(duì)結(jié)合速度緩慢，其完全依靠來自骨膜和覆蓋其上的牙齦真皮細(xì)胞和血管浸潤(rùn)[11]，已有學(xué)者接種培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其具有早期的血運(yùn)重建、較少的收縮、傷口愈合時(shí)間縮短、更少的炎癥及早期融入組織等優(yōu)點(diǎn)[20-21]。

在術(shù)后12個(gè)月的隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，CTG 較ADM在降低術(shù)后RD 上具有一定程度的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。CRC 是根面覆蓋最理想的結(jié)果，Meta 分析結(jié)果顯示，CTG 在這方面優(yōu)于替代物ADM，實(shí)現(xiàn)更高比例的CRC。這可能是因?yàn)镃TG 較ADM 生物材料在KTW方面提高更大有關(guān)，研究[22]發(fā)現(xiàn)，KTW與長(zhǎng)期維持根面覆蓋正相關(guān)，對(duì)牙齦邊緣的穩(wěn)定性維持起到重要作用。但是，術(shù)前退縮深度越大的位點(diǎn)隨著術(shù)后隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，牙齦退縮越易復(fù)發(fā)，這可能是一些作者發(fā)現(xiàn)平均根面覆蓋率較低的原因[16,18]。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，牙齦厚度與牙齦退縮程度呈負(fù)相關(guān)，厚齦型的齦緣相對(duì)耐磨，若薄齦型患者術(shù)后不糾正橫刷牙習(xí)慣，會(huì)提高牙齦退縮的概率，因此定期給予患者術(shù)后口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，可能會(huì)降低術(shù)后退縮的程度。

因僅納入2 篇研究分析了術(shù)后RES，ADM 和CTG 二者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)的美學(xué)評(píng)估上無差異，但是亦有研究[25]發(fā)現(xiàn)，使用ADM 材料時(shí)移植區(qū)組織顏色和相鄰組織更為接近。就術(shù)后疼痛而言，可能因ADM無需同CTG那樣從患者腭部切取結(jié)締組織，從而降低了患者的術(shù)后疼痛反應(yīng)，但后期需更多的研究評(píng)價(jià)術(shù)后的疼痛和RES。

本研究涉及的對(duì)象主要是MillerⅠ類和Ⅱ類，均沒有鄰面附著喪失和鄰面齦乳頭高度缺失，納入研究的對(duì)象在術(shù)前都完善了齦下刮治及根面平整并同時(shí)進(jìn)行了口腔健康宣教，待牙周狀況穩(wěn)定后才行手術(shù)治療，盡可能地保證了研究對(duì)象在術(shù)前的一致性，以上的因素都有效地控制了選擇性偏倚；但是仍存在一些局限性，如納入分析的研究的隨訪期大部分集中于術(shù)后6個(gè)月或12個(gè)月，缺少更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究。

CTG 能夠增加術(shù)后牙齦的KTW、降低RD 及提高CRC的成功率，雖然ADM在上述研究指標(biāo)中相對(duì)弱于CTG，但是，其在避免另辟術(shù)區(qū)切取自體結(jié)締組織、降低術(shù)后的疼痛和簡(jiǎn)易快捷的臨床操作等方面具有出彩的優(yōu)勢(shì)，使其具有一定的臨床應(yīng)用前景。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。