糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎中的應用進展

錢政通，楊華★，黃莉，俞兵

（1.湖北民族大學，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大學附屬民大醫院，湖北 恩施 445000；3.恩施土家族苗族自治州疾病預防控制中心，湖北 恩施 445000）

0 引文

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARSCoV-2）引起的一種主要表現為肺部感染的傳染性疾病[1]。病原體是一種新型的乙型β屬冠狀病毒，主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，病毒表面具有刺突糖蛋白（spike glycoprotein，簡稱“S蛋白”），該蛋白的結構、功能與其高傳染性密切相關，通過與體內的血管緊張素轉換酶2受體（ACE2）結合進入細胞并不斷繁殖[2-3]。

1 COVID-19的臨床表現

COVID-19常見癥狀有發熱、干咳、乏力、呼吸困難、肌肉酸痛或關節痛等。重癥患者常在發病1周左右出現呼吸困難和（或）低氧血癥，可進一步發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥、感染性休克和多器官功能衰竭等[2]，常因進行性低氧血癥導致患者死亡。

2 COVID-19治療的現狀

前期根據理論專家們提出了很多有關于COVID-19的治療方案，但是到目前為止仍然是對癥處理和支持治療。不過在一些研究中發現糖皮質激素的合理應用能夠顯著降低COVID-19患者的病死率，減少并發癥，有利于患者的預后[4-5]。

3 對于糖皮質激素在COVID-19中的研究進展

3.1 早期對于糖皮質激素在COVID-19中應用的普遍觀點

早期對于糖皮質激素在COVID-19中的應用存在著很多爭議，因為糖皮質激素在抗炎和免疫調節等方面有著重要的作用，但是其副作用卻不可忽視,主要認為糖皮質激素能夠使SARS-CoV-2的清除時間延遲，病毒載量增加，并且在過去的重癥急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）這些冠狀病毒感染中使用糖皮質激素亦是如此[6-7]，所以臨床上對糖皮質激素在病毒性肺炎中的使用非常謹慎，不推薦作為COVID-19患者的常規用藥[8]。

3.2 國內對于糖皮質激素在COVID-19中應用的研究進展

早期我國針對COVID-19患者就使用了糖皮質激素治療，并且采取了一系列研究，獲得了一定的科研成果，認為重癥COVID-19患者合理地應用糖皮質激素有利于患者的預后[2,9,10]。但是由于疫情的突發性，早期藥物治療的研究較為急迫，在研究設計上不夠嚴謹和樣本量相對不足，對于糖皮質激素在COVID-19中的應用也存在著爭議。正當我國專家們想要進行關于糖皮質激素在COVID-19中的進一步研究時，由于我國防疫政策和制度的優勢，疫情迅速地被控制，后期我國COVID-19的病例缺乏，不能獲取大樣本來進行進一步研究，缺乏有力的證據證實糖皮質激素種類、用藥劑量、用藥時間等對患者病情預后的影響。

3.3 國外對于糖皮質激素在COVID-19中應用的研究進展

隨著時間的推移，國外的病例數不斷地增加，疫情始終不能得到有效的控制，但是對于抗擊SARS-CoV-2的藥物研究一直沒有實質性的突破。英國一項隨機對照臨床試驗（RECOVERY）[4]中研究人員將住院治療的COVID-19患者隨機分組，分別給予口服或靜脈注射地塞米松治療（6mg、每日1次）持續10天或行標準治療。主要評價的指標為患者28天的病死率。結果顯示：有創機械通氣患者接受地塞米松治療病死率明顯低于未接受地塞米松的患者。這項試驗公布后，英國政府和美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）更新了治療指南，提出了對于因COVID-19住院的患者可以使用糖皮質激素治療[11-12]。

4 糖皮質激素對COVID-19的作用機制

4.1 糖皮質激素對ACE2的作用

SARS-CoV-2是通過ACE2蛋白與細胞膜表面的SARS-CoV-2尖峰蛋白的受體結合域（RBD）結合而感染細胞的，并且這種機制被認為在COVID-19的傳播和疾病的發展中發揮著重要的作用。在一項研究[13]中利用表面等離子共振（subalpine meadow soil,SPR）和分子對接技術，檢測ACE2與糖皮質激素（共七種：地塞米松、倍他米松、氫化可的松、氟氫可的松、曲安奈德、甲潑尼龍、氟輕松）及SARS-CoV-2尖峰蛋白RBD的結合特性。研究得出結論為糖皮質激素與ACE2具有一定程度的結合力，其中地塞米松與 ACE2親和力最高，可以通過與ACE2結合來抑制 SARS-CoV-2假病毒進入ACE2高表達-HEK293T細胞（thymus-dependent lymphocyte）。也許這種機制與地塞米松能夠減少COVID-19患者的病死率有一定關系，但需要進一步的研究和數據來證實。

4.2 糖皮質激素對肺部的作用

COVID-19最常累積的器官是肺部，病理生理特征主要是急性肺部炎性改變，尸檢可見彌漫性肺泡損傷、炎癥浸潤和微血管血栓形成[14]，影像學早期表現為多發小斑片影和間質改變，以肺外帶明顯。進一步可發展為雙肺多發磨玻璃影、浸潤影，嚴重者可出現肺實變[2]。而全身性糖皮質激素可以調節炎癥介質引起的肺損傷，減輕肺水腫、增加炎癥的吸收，改善氧合，對肺組織機化、纖維化也有一定的作用。針對雙肺出現彌漫性病變、經治療吸收欠佳、有實變趨勢的COVID-19患者可以酌情使用小劑量糖皮質激素口服序貫性治療，這可能有利于肺部病變吸收，改善將來的肺功能情況[5]。吸入型糖皮質激素對于COVID-19患者的應用可能有助于消除氣道非特異性炎癥，降低氣道高反應，能夠減少肺泡炎性滲出，改善患者氧合指數，減輕患者喘息癥狀等，這種局部用藥的方式相對于全身給藥更加安全，副作用也相對較少。賀鳳群等[15]的研究中認為霧化吸入布地奈德具有明顯的抗纖維化作用。并且一項關于ARDS的研究[16]中指出糖皮質激素霧化吸入對 ARDS患者的臨床癥狀及纖維化指標的改善均有效，且較為安全的，可以延緩患者肺纖維化。Sanjay Ramakrishnan等[17]的研究認為短效吸入型布地奈德可能是治療成人早期COVID-19較為有效的方法。

4.3 糖皮質激素在COVID-19重癥患者中的作用機制

①在COVID-19的疾病發展中，過度的炎癥反應是它的重要特征和病情加重的主要原因，通常我們稱這種過度的炎癥反應為細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS）即炎性風暴，這種CRS和呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能衰竭的發生密切相關。當COVID-19患者出現低氧血癥需要使用呼吸機時，可能提示機體炎癥反應過度活躍，而糖皮質激素具有良好地控制炎癥反應的作用，這時候使用全身小劑量糖皮質激素可以控制過度的炎癥反應避免炎性風暴進一步加重，若加大糖皮質激素的用量可能會抑制免疫反應，使機體不足以對抗SARS-CoV-2，引起病毒大量地繁殖，進一步加重機體損傷。C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）是一種非特異的炎癥標志物，能夠較好的反應機體的炎癥反應，Marla-J Keller等研究[18]表明全身性糖皮質激素用于CRP明顯升高的患者可能有較好地作用，而對于CRP較低的患者則是有害的。這項研究也能夠從側面反應全身性糖皮質激素適用于過度炎癥反應的患者；②COVID-19重癥患者體內是受到病毒、炎性因子及免疫系統等強烈刺激的，機體處于較為嚴重的應激反應狀態，需要腎上腺皮質激素的分泌來引起一系列全身反應以抵抗有害刺激，但是這時候機體可能腎上腺皮質激素相對分泌不足，外源補充一定量的糖皮質激素，可能會有助于機體的防御；③重癥肺炎患者常出現高熱和缺氧的癥狀，合理使用糖皮質激素，可以使患者發熱和氧療時間縮短，并且可能有助于阻止患者肺部炎癥加重，向ARDS發展[19]；④重癥肺炎患者使用有創機械通氣不可避免會出現呼吸機相關的肺部損傷，但是糖皮質激素（如地塞米松）可以減少機械通氣相關的肺細胞、組織損傷[20]，有利于患者肺功能恢復。這些機制可能與使用全身小劑量地塞米松能夠降低有創機械通氣患者的病死率，而不能夠降低未使用呼吸機治療患者的病死率密切相關。

4.4 糖皮質激素對病毒清除時間的影響和糖皮質激素的副作用

國內何芮等的研究[21]指出在COVID-19中使用短期低劑量激素治療無顯著的免疫抑制作用，Hai-Yan Fu等的研究[22]也發現使用短期低劑量糖皮質激素不會對COVID-19的臨床結局產生不利的后果，也不會延長病毒的最終清除時間。但是Rodríguez-Molinero等研究[23]發現在COVID-19中使用大劑量糖皮質激素對呼吸功能沒有任何益處，甚至會增加住院時間。

糖皮質激素可以引起來水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂，誘發高血糖癥和消化性潰瘍等。

5 小結及展望

糖皮質激素在COVID-19中的應用是一把“雙刃劍”，只有合理地使用才能夠有利于患者的預后。我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）[2]將COVID-19分為四型，分別為輕型、普通型、重型、危重型，但是由于我國診療方案出版得較早，當時針對在COVID-19中糖皮質激素的應用缺乏足夠的數據和研究去證實，使得該診療方案中針對糖皮質激素的應用的描述相對較少。現參考我國的新型冠狀病毒肺炎診療指南和國內外發表的文獻認為輕型患者無肺炎影像學表現、癥狀較輕，炎癥反應較輕，不推薦常規性使用糖皮質激素治療。普通型/重型患者具有發熱、呼吸道癥狀等，影像學可見肺炎表現，可有低氧血癥、明顯的喘息，建議可給予吸入型糖皮質激素，并且因為Sanjay Ramakrishnan等[17]的研究證實短效吸入型布地奈德的效果確切，所以推薦優先使用。當重型患者伴有氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體出現過度的炎癥反應時，更推薦給予小劑量全身性糖皮質激素的治療。按新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）的診斷標準，需要使用有創機械通氣患者，都是危重型患者，其死亡率較高，英國的RECOVERY試驗對應這個階段的患者，認為使用小劑量地塞米松，對降低患者死亡率的效果較為明顯，并且考慮到地塞米松可能與ACE2有較強的結合力，因此就糖皮質激素的選擇，我們更推薦使用小劑量全身性地塞米松。針對COVID-19患者使用全身性糖皮質激素時，是否要聯合使用吸入型糖皮質激素，這方面的研究目前相對缺乏，還有待得臨床數據進一步來證實。

大量研究表明無論是全身小劑量糖皮質激素或短效吸入型糖皮質激素的使用對于COVID-19患者遠期肺功能的恢復和肺纖維化的吸收都是有利，可以有效減少患者肺部的損傷，提高患者遠期的生活質量。但是對于一些孕婦、兒童、糖尿病和脂質代謝異常等特殊的體質的患者，糖皮質激素的應用需要更加謹慎，要充分考慮到其中的利與弊。

現今世界疫情形勢嚴峻，多國疫情仍然處于失控狀態，并且SARS-CoV-2的毒株也在發生著變異，病毒的傳染性和致病性都在增強。抗擊COVID-19依然任重道遠。糖皮質激素在COVID-19中合理的應用能夠降低死亡率，減少臨床癥狀，改善患者的遠期預后，在COVID-19治療中的作用是不可忽視的，但是糖皮質激素也是一把“雙刃劍”，仍需要更多的研究和臨床數據來證實其應用的合理性和有效性。